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?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? * * 第十四章　缓释与控释制剂 第一节　概述 第一节　概述 　　药物的剂型决定了给药方式及药物的释放速率等。剂型的发展经历了从普通制剂到缓释、控释及靶向给药系统的变化过程。缓释、控释制剂可以减少给药次数，降低血药浓度的峰谷波动，提高药物的有效性和安全性，增加患者的依从性。 一、缓释与控释制剂的概念、特点与临床意义 缓释制剂的概念 　　缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。缓释制剂药物的释放通常符合一级或Higuchi动力学过程。 控释制剂的概念 　　控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。控释制剂的释放符合零级动力学过程，是不受时间影响的恒速释放。 一、缓释与控释制剂的概念、特点与临床意义 口服缓释、控释制剂的优点： 　　①血药浓度平稳，可延缓药物的释放，避免峰谷效应，有利于降低药物的毒副作用，特别是对于治疗窗窄的药物，可保证其安全性及有效性；②减少服药次数，提高患者的顺应性。有些慢性病的治疗或者半衰期较短的药物，需要经常服药，而缓释、控释制剂可长时间维持药物的有效浓度，因此可减少给药次数，更加方便患者的治疗，还可减小患者漏服或者错服的几率；③减少用药的总剂量，以最小的剂量实现最佳的治疗效果；④某些缓释、控释制剂可以按照要求控制药物在体内的释放速度和部位。 一、缓释与控释制剂的概念、特点与临床意义 缓释、控释制剂的缺陷： 　　①给药剂量调节的灵活性较差。在临床应用中，如果出现副作用，通常不能立刻停止治疗。如果病人服药困难，不能分开服用或者咀嚼服用；②缓释、控释制剂按照健康人群的平均动力学参数进行设计，但在实际给药中，疾病状态的体内动力学过程会有所改变，所以给药方案调节的灵活性也较差；③缓释、控释制剂的含药量通常比相应的普通制剂多，制剂的设计及制备工艺较复杂，若出现技术缺陷药物的释放速度可能会不符合设计要求，甚至出现药物突释或跳跃释放的风险；④缓释、控释制剂的生产成本较普通制剂昂贵。 一、缓释与控释制剂的概念、特点与临床意义 临床意义： 　　（1）缓释、控释制剂中药物以零级或者一级速率释放，血药浓度平缓，避免或者减小了峰谷现象，长时间维持治疗浓度，提高药物疗效，降低药物的毒副作用。 　　（2）许多疾病的发作存在着周期性节律变化，如哮喘、心血管疾病等。缓释、控释制剂中的口服择时给药系统可按照生理和治疗的需要定时定量的释放药物。 　　（3）口服定位释药系统可根据需要将药物选择性的传递到胃肠道的特定部位。 二、缓释与控释制剂的分类 三、缓释与控释制剂的设计 半衰期 一般2~8h为宜 剂量 一般＜1g 首过效应 抗生素 （一）药物的选择 三、缓释与控释制剂的设计 1. 药物理化性质 2．药物动力学性质 2．药物动力学性质 　　药物会与胃肠道或者血液中的蛋白结合，通常情况下结合型药物不能穿过生物膜，可视为无活性，但是药物蛋白结合物可缓慢释放出游离药物，产生长效作用。蛋白结合率高、或表观分布容积大的药物，易造成药物在体内的蓄积，在设计缓释、控释制剂时需要考虑药物与蛋白或组织结合的影响。 2．药物动力学性质 3. 药效学性质 　　药效剧烈（治疗指数小）的药物如果制剂设计和制备工艺不周密，有可能造成批次间差异，或导致药物大量突释或释药过快，使血药浓度超过最低中毒浓度，引发药物毒副反应。因此，设计这类药物的缓释、控释制剂时需要精确控制药物的释放，并严格控制制备工艺。另外，血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓释、控释制剂。 三、缓释与控释制剂的设计 　　缓释、控释制剂剂量的设计可以依据普通制剂的用法和剂量进行设定。如某药物普通制剂每日3次，每次10mg，若设计为缓释、控释制剂，可每日1次，每次30mg。但是该法并不十分精确，欲得到更加合理的给药剂量需要根据药物的动力学参数，按照血药浓度和给药间隔进行计算。 三、缓释与控释制剂的设计 ?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? * *