肿瘤对克唑替尼的耐药性.pptVIP

Based on ALK Resistance Workshop slides (slide 5) * Sasaki manuscript at: /content/early/2011/07/25/0008-5472.CAN-11-1340 * * * * * 非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性 返回目录 本文档由医学百事通高端医生网专家制作 免费咨询医生网址： 克唑替尼的耐药性概述 治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的 继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失 （如EGFR、 IGF-1R、 MET) 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果 ALK 突变产生对克唑替尼的耐药性 突变 来源/肿瘤 可能的耐药机制 与其他ALK抑制剂的交叉耐药 C1156Y1 患者痰液/ 非小细胞肺癌 未知，潜在对TKI结合的变构抑制 是 L1196M1 患者痰液/ 非小细胞肺癌 看家基因突变 是 L1152R2 胸腔积液/ 非小细胞肺癌 未知 是 F1174L3 肿瘤活检/ IMT 未知 对其他ALK抑制剂敏感 1. Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 2. Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060 3. Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043 非小细胞肺癌的ALK突变 病例研究 ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药 对EML4-ALK cDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变 G?A ，位置在4734 (C1156Y) C?A ，位置在 4493 (L1196M) 另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药 Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK 特性 在对5×105 细胞进行48小时培养后进行BA/F3 活细胞计数 数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示 活细胞(%) Log10 ALK抑制剂浓度(nM) 100 75 50 25 0 克唑替尼 0 5000 10,000 1000 500 100 50 10 原发性 C1156Y L1196M PDD 100 75 50 25 0 活细胞(%) 0 100 50 10 5 Log10 ALK抑制剂浓度(nM) Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 IMT中的ALK突变: 病例研究 炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发 F1174L突变导致: ALK磷酸化增强 对克唑替尼耐受性提高 克唑替尼抑制ALK ，但需要较高浓度 对照的百分比 100 75 50 25 0 RANBP2–ALK RANBP2–ALKF1174L 0 μM 0.01 μM 0.03 μM 0.1 μM 0.3 μM 1 μM Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043 EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用 对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞 比亲本H3122 细胞分泌更多的EGFR配体 H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFR TKI PF-0299804 (dacomitinib)敏感 0 100 200 300 400 0 200 400 600 P0.05 P0.05 H3122 H3122TR3* EGF 0 50 *P0.001 H3122TR3 100 H3122 克唑替尼 PF-0299804 + - + - - + + + - + - - + + * * * * *H3122 细胞克唑替尼耐药 Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060 Amphiregulin 对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑 对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST 的标准，尚需进一步完善 耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益 根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案： 与其他ALK抑制剂进行