老年期痴呆药品的结构与作用.pptVIP

一、实验设计的医学基础 糖尿病是一组全身性的内分泌代谢性疾病，主要表现为高血糖症。人类糖尿病分型主要有：1型(以往称胰岛素依赖型)糖尿病，是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌减少(绝对缺乏胰岛素)所致体内糖、脂肪、蛋白质及水盐等代谢紊乱；2型(以往称非胰岛素依赖型)糖尿病，是以胰岛功能缺陷，即胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷，及胰岛素的作用缺陷，即胰岛素抵抗为病理生理基础所导致体内代谢紊乱。1型和2型糖尿病在病因和发病机制上虽不相同，但都是由于遗传因素和环境因素共同作用而发病。在综合治疗措施中，1型患者必须应用胰岛素，2型患者除部分人需用胰岛素外，多数人用口服抗糖尿病药治疗。近20年，对糖尿病的病因、病理生理等研究的深度和广度都有很大进展，因此，口服抗糖尿病药物也有相应的发展，除原有刺激胰岛素分泌作用(如磺酰脲类)及加强外周糖的利用(如双胍类)降血糖药物外，不断有新类型的药物问世，或正在临床试用。如胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂、醛 糖还原酶抑制剂及糖化蛋白抑制剂等。 消渴病是中医学的病名，消渴病的临床表现和西医糖尿病相当一致，中医认为消渴病为热盛阴伤之病，由于燥热偏盛，阴津亏耗，燥热可以伤阴，阴伤又可以加重燥热，两者恶化后导致消渴病的发生。病程发展的特点是，初期为阴虚热盛，中期为气阴两虚，后期为阴阳两虚。中医治疗消渴病的治则是，滋阴清热，益气养阴。重视补肾、健脾及活血化瘀等。近年来，通过中药药效学及临床研究证明，多数中药直接降血糖作用不及西药，起效也不如西药快，但中药根据上述治则组方，可发挥中药的综合作用，也可起到标本兼顾的积极治疗作用。 参考近年对糖尿病患者具有胰岛素抵抗综合征特点，及高血糖诱发体内糖基化蛋白水平升高及多元醇代谢途径活跃等导致糖尿病并发症的新观点，发掘消渴中药药效的特点，从而找到中西医在防治糖尿病(消渴病)的契合点，是探讨和促进中西医结合，防治糖尿病，具有广 阔前景的有效途径。 二、药效学研究的实验设计 、 (一)糖尿病动物模型 为了研制各种类型新药的需要，国内外已经或正在建立相应的动物模型。按人类糖尿病分型，大致可分为类似1型和2型糖尿病动物模型及糖尿病并发症的动物模型。以下做一简要介绍。 1．类似1型糖尿病的动物模型 (1)化学物质特异破坏胰岛β细胞：常用链佐星(链脲菌素streptozotocin，简称STZ)或四氧嘧啶(alloxan)诱发动物高血糖。由于方法简便，形成率高，是最常用的动物模型。但有刺 激胰岛素分泌作用的药物及胰岛素增敏剂对此模型无降糖反应。 (2)自发性糖尿病动物：这种动物有自家免疫病因参与，胰岛β细胞受损，因而胰岛素缺乏，血糖升高。常用于研究1型糖尿病的病因及病理生理等。如中国地鼠、BB大鼠及NOD小鼠等。有的尚需国外进口，此类动物要求较严格的培育和饲养条件。 2．类似2型糖尿病的动物模型 (1)实验性肥胖及糖尿病大鼠模型：给木鼠注射小剂量STZ，造成胰岛β细胞轻度损伤，使多数动物产生糖耐量异常，在此基础上，给动物喂高热量饲料，10星期以后，动物可有肥胖，并伴有高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。此模型形成率约，为70％。胰岛素增敏剂显示阳性结果。 (2)胰岛素抵抗型自发性糖尿病动物：这类动物多数肥胖，有高胰岛素血症，类似人类 2型糖尿病的特点。女口db／db、ob／ob、T—KK、Yellow—lcd(、NZO／J、鼠、ObeseZucker、Goto—Kak， izaki(GK)、SHR／N—cp、OtsukaLong—EvansTokushimaFatty(OLETF)大鼠等。国外开发口服抗糖尿病及并发症的新药多选用这类动物。多数动物需从国外引进，由于饲养条件要求高，动物价格昂贵，尚难被广泛应用。 ． (3)MSG肥胖大鼠：以大剂量L—谷氨酸钠(MSG)给新生大鼠皮下注射，损伤下丘脑，引起肥胖，由此诱发高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。胰岛素增敏剂显示阳性结果。 3．高血糖、高血脂金黄地鼠模型 金黄地鼠的脂质代谢与人有许多相似之处。与人类类似，其肝VLDL只含有APOBlOO，血浆中有胆固醇酯转移蛋白的活性。给金黄地鼠饲以高脂饲料引起的冠状动脉损伤，在病理学上与人类动脉粥样硬化形成早期相似。以小剂量STZ给金黄地鼠注射，可使血糖、血脂同时高。形成糖尿病动物兼有脂肪代谢异常的模型。 4．糖尿病并发症动物模型 糖尿病的慢性并发症是严重影响患者生命质量及致残致死的原因，其主要病理改变是微血管和大血管病变，前者涉及糖尿病性神经、肾及眼病变；后者涉及心脑血管系统的并发症。近年来，根据研制防治糖尿病并发症药物的需要，国内外学者建立了相应的动物模型。主要是应用上述类似1、2型