药物合成反应-缩合反应.pptVIP

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨 机理 亲电取代反应 (90%) (95%) 用途 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物 (70%) (42%) Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到?-氨基腈，水解生成?-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备?-氨基酸的方便方法。 一 ?-羟烷基化反应 芳烃的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 有机金属化合物的?-羟烷基化 芳烃的?-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成?-芳基乙醇的反应。 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。 eg: (70%) 有机金属化合物的?-羟烷基化 (89%) (62%) 二、?-羰烷基化反应 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和?,?-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。 A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 机理 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。 催化剂量：0.1~0.3当量 主要应用： 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类 100% 53% Robinson增环反应 63~65% Wittig反应 Horner反应 Knoevenagal反应 Stobbe反应 Perkin反应 Erlenmeyer-Pl?chl反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。 R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。 Wittig反应的特点： 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类 和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置 * 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 缩合反应(C-C键形成) ?-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 ?-羟烷基、 ?-羰烷基化反应 亚甲基化反应 ?,?-环氧烷基化反应 环加成反应 一、?-羟烷基化反应 Aldol缩合[醇醛(酮)缩合] 不饱和烃的?-羟烷基化反应(Prins反应) 芳醛的?-羟烷基化反应(安息香缩合) 有机金属化合物的?-羟烷基化 1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 ? ? 机理 活性：酮醛 62% 71% 60% 定向醇醛(酮)缩合 醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用， 醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用， 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。 65% 78% Tollens缩合(羟甲基化反应) 含有?-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的?-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。 (45%) (57%) (85%) Claisen-Schimidt反应 芳醛和