后抗生素时代的抗菌治疗完整版.pptVIP

* 下面的幻灯片将阐述亚胺培南和美罗培南在内毒素释放方面的重要差别。应当注意，这些参数的临床意义尚未知。 * 一项研究以小鼠血(体外)为对象，检测了亚胺培南、美罗培南和头孢他啶杀灭大肠杆菌时释放内毒素及诱导细胞因子分泌的情况。41 大肠杆菌被接种于含有5倍或50倍MIC抗生素浓度的小鼠抗凝全血中。4和8小时后，对标本进行下列参数的评估：不同微生物的集落形成单位、内毒素和细胞因子－肿瘤坏死因子a(TNFa)和白细胞介素-6( IL-6)。美罗培南(5倍MIC)处理的培养基中的内毒素水平高于亚胺培南或头孢他啶处理的培养基。5倍MIC和50倍MIC浓度下，亚胺培南处理的培养基中都含有最低水平的内毒素和细胞因子。 * 一项动物研究检测了亚胺培南、头孢他啶、帕尼培南、美罗培南和比阿培南对于6种临床分离菌株的疗效，这些分离株包括大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌和奇异变形杆菌。42 对Wistar雄性大鼠进行每种细菌的腹膜内接种。 24小时后，大鼠接受一种抗生素(0.5倍MIC)静脉注射。用药后4小时，抽血进行内毒素、生化、全血计数和细菌学定量分析。 在治疗所有细菌(铜绿假单胞菌除外)引起的感染中，碳青霉烯类产生的血浆内毒素浓度都低于头孢他啶(p0.05)。对于铜绿假单胞菌感染，亚胺培南和帕尼培南的血浆内毒素浓度显著低于美罗培南和比阿培南(p值都0.05)。 * 一项体外研究采用铜绿假单胞菌的单克隆株评价了亚胺培南、美罗培南和头孢他啶(2倍MIC)释放内毒素、肿瘤坏死因子(TNF-a)和氧化亚氮(NO)的作用。43 脂肪酶(LPS)水平被作为评价内毒素释放能力的参数。正如这张幻灯片所示，与美罗培南或头孢他啶相比，亚胺培南(2倍MIC)治疗后培养液中的内毒素水平最低。 在此项研究中，对被铜绿假单胞菌感染的脾脏细胞悬液进行酶联吸附检验，结果表明亚胺培南处理的滤过物中的TNF-a水平显著低于美罗培南和头孢他啶处理的细胞(p0.05)。43 与亚胺培南相比，美罗培南和头孢他啶在小鼠腹膜细胞中诱导的NO水平显著升高(p0.05)。43 作者指出美罗培南和头孢他啶引起的高水平内毒素释放会影响TNF-a和NO的产生。这是非常重要的，因为TNF-a和NO是革兰氏阴性菌引起的败血症休克的介质。 一项关于内毒素释放的综述(Prins等, 1994)得出结论，抗生素治疗革兰氏阴性微生物感染过程中可以释放内毒素，并且内毒素的释放与病情的进展平行。44 这项综述指出，β内酰胺类抗生素与亚胺培南和氨基糖甙类合用所释放的内毒素与β内酰胺单药治疗的释放量相当。 * 一项体外研究检验了亚胺培南、美罗培南、比阿培南和头孢他啶释放内毒素的作用以及铜绿假单胞菌细胞壁形态的变化，目的是明确形态改变和内毒素释放的关系。45在被检的20株铜绿假单胞菌分离株中，细胞壁形态学的变化差异很大。亚胺培南和帕尼培南导致球形细胞形成，而美罗培南和比阿培南导致细胞伸长。美罗培南还可以使细胞形成丝状。经过3－4.5小时的暴露后，头孢他啶的内毒素释放量最高，其次是美罗培南。内毒素的释放量与细菌溶解前的形状有关。 * * * 外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。它们在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药中发挥主要作用。28 不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南不是外排泵的底物。28,30 MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，已经被证实可以导致体外对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南耐药。25,28-31 在抗生素治疗过程中，体内出现的过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。26,32 MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头孢菌素，大环内酯和磺胺类药。25,28-31 * 膜孔蛋白 是革兰氏阴性细菌，如铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道。碳青霉烯类可以穿过这些通道，如下一张幻灯片所示。25 观察到下列现象: 25-27 膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯的耐药性 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率 Harris等在一项回顾性研究(1994–1997)中得出结论：抗生素耐药可能与毒力升高有关。膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率，这可能与膜孔蛋白的丢失相关。 * 1987年5月1日到1991年1月30日之间，1951例患者接受亚胺培南治疗。42%的肾功能异常患者(n=816)接受了超剂量的亚胺培南治疗。研究中有4例 (0.20%)发生癫痫，所有上述患者的亚胺培南剂量都超过其肾功能的负荷。 46 在一项前瞻性、开放式、多中心、平行组研究中，研究对象为轻－中度的严重、有并发症*的腹腔内感染患者。患者随