药理学----第五部分.ppt

第五部分 第十二章 抗微生物药 第十三章 消毒防腐药 第十四章 抗寄生虫药 第十五章 特效解毒药 第十二章 抗微生物药 概述 第一节 抗生素 第二节 化学合成抗菌药 第三节 抗真菌药与抗病毒药 第四节 抗微生物药的合理使用 概述 病原体：这里说的病原体指细菌、病毒、霉形体、衣原体、立克次氏体、真菌、寄生虫等可引起动物感染性或侵袭性疾病的微生物或寄生虫。 化学治疗(chemotherapy):指借助于能够杀灭、抑制或驱除病原体而不损伤宿主的药物治疗感染性或侵袭性疾病。广义的化学治疗还包括对癌症的治疗。 化疗药：用于进行化学治疗的药物。 化疗药发展简史 现代科学的化学治疗始于19世纪末。 化学治疗学的发展是和其它学科的发展密切相关的。 首先，认识到细菌和某些原生动物是感染性疾病的病因；掌握了感染实验动物的技术。在此基础上即可进行治疗试验。 其次，认识到对细菌和动物组织可进行鉴别染色，也就认识到了化学药品对机体组织和寄生物有不同影响。 鉴别染色成为早期化学治疗的基础之一，最初把目标放在了染料上。 1 Ehrlich做出了巨大贡献，被称为化疗之父。 发现美兰、台盼红对豚鼠实验性疟疾、锥虫病有治疗作用； 合成了新砷凡那明，成功地用于原虫感染和梅毒病的治疗。 提出了化学治疗的概念，并首创了化学治疗一词(chemotherapy)。 2 磺胺药的合成：1935年合成了第一个与染料相结合得磺胺药----百浪多息(Prontosil),之后相继发现、合成了许多磺胺药。 3 青霉素的发现和应用及多种抗生素的发现。 化疗指数 理想的化疗药必须具有对病原体的高度选择毒性，而对宿主机体毒性很低或无毒。一般用药物对动物的半数致量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比作为化疗指数，来评价化疗药物的价值，即： 化疗指数=LD50/ED50，有时也以LD5/ED95作为化疗指数。 化疗指数的测定可在实验动物进行，但如果可能，则最好是在靶动物测定。 抗菌谱(antibacterial spectrum) 抗菌谱指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 抗菌作用范围窄，仅作用于某一类型细菌的抗菌药称为窄谱抗菌药。 能抑制或杀灭不同种类细菌，抗菌作用范围广泛的药物称广谱抗菌药。 抗菌活性 抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 可以用体外抑菌试验和体内试验性治疗来测定。 抑菌作用指主要抑制细菌生长繁殖；杀菌作用指可杀灭细菌。二者之间无明显的界限。药物则分别称为抑菌药、杀菌药。 根据体外抑菌试验可测定某药的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度。 最小抑菌浓度(MIC)：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 最小杀菌浓度(MBC)：使活菌总数减少99%以上的药物浓度。 抗菌药后效应 PAE 抗菌药后效应(post-antibiotic effect, PAE)（抗生素后效应）：细菌与药物接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。几乎所有抗菌药均有PAE。 抗菌药后效应期亚抑菌浓度效应(post-antibiotic sub-MIC effect, PASME)：处于PAE期的细菌再与亚抑菌浓度的抗菌药物接触后生长受到持续抑制的现象。 耐药性(resistance) 耐药的类型 细菌的耐药性可能是天然耐药，也可能是获得性耐药。 1) 药物耐受：指细菌能在药物存在的环境中生长、繁殖。 2) 破坏药物：细菌能使药物灭活，而使药物无效。 临床耐药菌的来源 1) 天然耐药菌株的优选(selection)：治疗过程中天然敏感菌株被消灭了，余下的天然耐药菌株(不论是药物耐受还是破坏药物)有机会繁殖起来，成为优势菌（株）。 2) 自发突变：由于基因突变所产生的耐药菌株因选择性繁殖而成为优势菌（株）。 3) 通过其它菌的基因转移 耐药菌（天然耐药菌或获得性耐药菌）均可在抗菌药物的选择压力下成为优势菌。 细菌对抗菌药物耐药的机理 1 产生灭活酶，灭活抗生素 2 细菌对药物的通透性改变 3 细菌抗菌作用部位改变 4 主动外排作用 4 改变代谢途径 产生灭活酶，灭活抗生素 水解酶，如?-内酰胺酶，可使?-内酰胺类抗生素灭活。 钝化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶，可使氨基糖苷类抗生素、氯霉素灭活；这些酶多为质粒介导。 细菌对药物的通透性改变 革兰氏阴性菌的外膜由膜孔蛋白组成膜孔，只能让亲水性物质通过。 细菌接触抗生素后，可能会因膜孔蛋白的组成改变或数量降低，外膜通透性降低，产生获得性耐药。 细菌抗菌作用部位改变 对甲氧苄氨嘧啶耐药的细菌产生了对药物敏感性较低的二氢叶酸还原酶； 某些对?-内酰胺类抗生素耐药的细菌，是其PBPs与药物的亲和力降低，或由其它的PBPs取代已被药物结合的PBPs的功能，因而对?-内酰胺类耐药