新药I期临床耐受性试验(24期2009年10月).pptVIP

新药 I 期临床耐受性试验 四川大学华西医院 国家药物临床试验机构 梁茂植 2009年10月 新药临床试验的分期 新药临床试验是一个设计严谨、试验步骤明确的过程； 早期小样本量研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； 新药临床试验分为 4 个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验； 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。 Ⅰ期临床试验设计与实施 Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）；3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。 健康志愿者耐受性试验步骤和方法 试验前 1. 获取药品监督管理局同意进行试验的批文；2. 获得药品检验合格证；3. 获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究；4. 在上述基础上制定耐受性试验方案；5. 向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情意书； 试验前 6. 试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人；7. 检查试验现场抢救措施、并呈良好状态；8. 检查试验样品、包装、规格、批号、生产日期、保存条件及期限、并指定专人管理；9. 绘制试验流程图； 试验前 10. 筛选试验：1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史；2）是否有烟酒嗜好和量；3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温；4）血尿常规；5）血生化；6）特殊检查；7）签署知情同意书。 试验中 1. 严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行；2. 再次检查核对药品、编号、随机号、剂量，研究者和药品管理者保持密切联系；3. 记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹去原始记录；4. 给药前24小时，再次复查筛选试验时的所有检查；5. 给药前，晚8时入住病房；6. 给药当天8点，100ml温水服药，在病房观察； 试验中 7. 服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标；8. 服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料；9. 试验期间禁烟酒；10. 所有结果，研究者要立即检查核对填表；11. 所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监督。 试验后 1.试验总结交申办单位和研究单位各保存一份；2.总结报告由申办单位报送药审中心；3.准备参加审评，并回答药审委员的提问；4.根据需要作必要的修改。 人体耐受性试验研究目的 首次观察人体对新药的耐受程度； 不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系 得到人体对新药耐受的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。 内容提要 一 如何选择受试者 二 起始剂量如何确定 三 最大耐受剂量的估计 四 终止试验标准的可操作性 五 剂量递增的设计 六 耐受性和药动学试验的先后顺序 七 耐受性试验的结果分析 耐受性试验中的关注要点 如何选择受试者 健康受试者（1） 参照指导原则来建立入选和排除标准； 男女各半； 男科和妇科用药特殊处理。 国外多选择男性作为受试者：1、女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；2、女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；3、如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。 农民或民工也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则? 其地域和人群代表性问题? 适应症患者受试者 当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象； 耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者； 烧伤患者 某些高血压、心律失常、精神科的患者 在正常人试验的基础上实施 受试者例数（1） 按照法规，试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。 受试者例数（2） 原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试