传统凝血机转的疑点与新观念.doc

PAGE 17 傳統凝血機轉的疑點與新觀念 台北榮民總醫院 血液科 余垣斌醫師/何照洪主任 簡介 凝血機轉在二十世紀初期開始被發現並陸續有了進一步的研究，而在二十世紀的最後十年裡，關於凝血機轉有了許多新的進展，以下將簡述這些新的發現。 傳統凝血途徑的疑點 自二十世紀初提出凝血途徑以來，在這幾十年間幾經修正逐漸將之區分為體外的外在途徑(extrinsic pathway)與內在途徑(intrinsic pathway)的系統，外在途徑中的組織因子(tissue factor)負責的是凝血機制之啟動，但接下來凝血過程的擴展期對正常之凝血也相當重要。但是，在凝血檢查中涇渭分明的內在與外在途徑，在身體內其實並不存在。以凝血脢原時間(prothrombin time，PT)來說，由於試驗中使用的是效力很強的血栓形成激素(thromboplastin)，可以直接活化第十因子(factor X)，以致內在路徑之缺陷不易影響其結果。以血友病病患為例，目前之試驗方法PT並不會延長，但若是將thromboplastin逐步稀釋後再檢驗PT，就可以看出正常人與血友病病患凝血時間之差異逐漸拉大。 另一個目前凝血檢查的問題是，多數的凝血檢查並沒有將一些參與凝血的細胞考慮在內，例如內皮細胞與血小板，而這些細胞實際上在凝血中卻佔有很重要的角色，這也是凝血檢查與身體實際情形有所不同之處。 若要以傳統之凝血途徑來解釋凝血，在臨床上會遇到幾個問題：首先，第十二及十一因子(factor XII ＆ factor XI)缺乏之病患會造成活性部分血栓形成激素時間(activated partial thromboplastin time，aPTT)之明顯延長，但臨床上卻少有嚴重出血的情形；另外，在出現第八或第九因子抑制素(factor VIII ＆ factor IX inhibitors)的情形下，高劑量之活化第七因子(VIIa)可以見效，也是傳統之凝血途徑無法解釋的。 新的凝血機制觀念 凝血機制的啟動 凝血始於組織因子(常表現於單核球及內皮細胞表面)與第七因子結合而活化了第七因子，而組織因子與VIIa之複合體接著活化了第十因子使成為Xa，如此產生的Xa主要在細胞表面，其作用在產生少量的凝血酵素(thrombin)及活化鄰近的血小板，而組織因子途徑抑制素(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)可以抑制組織因子、VIIa及Xa的這個complex，形成一調節的機轉；另一方面，最初組織因子與VIIa之複合體也可同時活化第九因子使成IXa，IXa、VIIIa、鈣及磷脂質(phospholipid)遂在已活化的血小板表面上形成一複合體(tenase complex)而活化更多之第十因子，這樣活化的Xa在Va的幫忙下則負責了接下來大量凝血酵素的產生。 依此看來，第十一因子在整個凝血途徑中似乎顯得並不重要，且第十一因子在人體內並不需要第十二因子來活化，反而多數是由血小板上形成的凝血酵素所活化，活化後的XIa再進一步活化第九因子使成IXa，而加強了凝血酵素的形成。因此可知，第十一因子缺乏的病患之所以出血症狀並不嚴重是因為tenase或凝血脢原分解脢(prothrominase)的形成並不需要十一因子，其作用只在加強凝血酵素之產生(但此多餘之凝血酵素卻對抗纖維蛋白溶解(antifibrinolysis)有相當之影響)。 高劑量之活化第七因子 超過生理劑量的大量VIIa可以直接與血小板接合，在沒有組織因子存在的情況下活化第十因子使成Xa，這種情況下產生凝血酵素的量雖然無法與正常情形相比，但對有第八或第九凝血因子抑制素的病患而言卻已足以改善其出血之問題。 第十一因子在對抗纖維蛋白溶解的角色 1991年凝血酵素被發現可以活化第十一因子，且發現第十一因子在凝血的啟動上雖不具角色但卻可以在大量製造凝血酵素的時期裡協助產生更多的凝血酵素。在臨床上對第十一因子缺乏病患的觀察可以發現有幾個特徵：首先，這些病患手術出血的危險性與開刀之位置有關，具有較高的纖維蛋白溶解活性的組織比較容易出血。其次，出血之症狀有延遲的情形，且發現抗纖維蛋白溶解的藥物對這樣的出血其止血效果很好。這些的特徵都暗示了第十一因子似乎與抗纖維蛋白溶解有關。1995年von dem Borne證實在體外活化第十一因子可以減少纖維蛋白溶解，而這樣抑制性的效果則是來自於所產生的多餘的凝血酵素。後來發現，這些多餘的凝血酵素可以活化羧胜肽酵素 B(carboxypeptidase B) (稱為凝血酵素可活化的纖維蛋白溶解抑制素thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)，而且內皮細胞表面的凝血調節素(thrombomodulin)可以增強此一作用，