NK细胞的作用机制.pdfVIP

NK 细胞作用及效应机制 1 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） NK 细胞低亲和力的CD16 分子与靶细胞IgG 抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶 （PTK ），使PLC γ 的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘 油，IP3增加细胞内游离钙浓度，进而释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）。研究发现， IgG1 抗体与凝集抗原作用能增强IgG1 与NK 细胞的结合，且去除岩藻糖的IgG1 抗体更易 募集和活化NK 细胞，从而减少诱导ADCC所需的抗原量并且明显提高ADCC作用；当低岩藻糖 抗体与靶细胞同时存在时，N K 细胞尤其是CD56dim 细胞群的活化标记CD69 表达增高。 Forthal 等报道在HIV急性感染期，病毒感染的靶细胞表达HIV糖蛋白与特异抗体结合，介 导N K 细胞发挥ADCC 作用杀伤靶细胞。另有研究者用 HIVgp120 特异的IgG1/IgA 嵌合蛋 白交联CD16，活化新鲜分离的NK 细胞，只需pmol 浓度即可溶解HIV感染的靶细胞。 2 天然细胞毒性（Natural cytotoxicity） 天然细胞毒性是指不需要抗体介导,也不经预先致敏而直接杀伤靶细胞的作用,其具体 机制尚未完全阐明。与ADCC不同，该作用需要多个表面受体结合靶细胞传递溶细胞信号。 例如，CD11a/CD18、CD2、CD44、CD54、CD58、CD69 均有利于NK 细胞与靶细胞建立稳定连接, 形成免疫突触。在动物模型中，Lck、Fyn、ZAP70分子的缺失会引起T 细胞缺陷，但却不影 响天然细胞毒性，表明NK 细胞发挥细胞毒性不一定需要这些激酶。另有研究报道 IFN γ 和IL 12等细胞因子活化的STAT1 分子提供了另一重要信号，STAT1 敲除的小鼠天然细胞 毒性被抑制，但不影响ADCC作用。Sconocchia 等还发现一条不同于ADCC或传统天然细胞毒 性的信号传导途径，即专一表达于NK 细胞上的CD44 依赖的溶细胞效应通路。 3 NK 细胞介导的凋亡 （NK cell mediated apoptosis） 靶细胞对NK 细胞诱导的凋亡很敏感，尤其大多数对自然杀伤不甚敏感的肿瘤细胞对NK 细 胞诱导的凋亡却很敏感。一方面，NK 细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素、颗粒酶、颗粒溶 素等细胞毒性颗粒，活化caspase 途径诱导靶细胞凋亡；此外，颗粒酶还可以通过受体如 甘露糖 6 磷酸受体（MPR）介导的胞吞作用而摄入，颗粒酶摄入靶细胞后，穿孔素破坏核内膜， 通过线粒体、caspase 途径及不依赖caspase 途径诱导细胞凋亡。另一方面，活化NK 细胞 表达Fas （CD95）配体和TRAIL （TNF related apoptosis inducing ligand）分子， 诱导CD95+靶细胞和TRAIL 受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡。虽然CD95L 与TRAIL 诱导凋亡的途径是相互独立的，但穿孔素杀伤作用提供的抑制信号却都能阻断 CD95L 和TRAIL 两条途径。 4 NK 细胞产生的细胞因子（NK cell produced factors）除了直接释放细胞毒性颗粒 发挥溶细胞效应外，NK 细胞还能合成和分泌多种细胞因子，如IFN γ 、TNF α 、IL 1、 IL 5、IL 8、IL 10和G CSF。其中，IFN γ 是研究最多的因子,它能抑制肿瘤细胞增殖， 杀伤感染细胞，通过增加MHC Ⅰ及Ⅱ类分子的表达和巨噬细胞的活化激发天然和获得性免 疫反应。Agerberth 等还建立活化NK 细胞趋化因子库，包括XCL1、CCL1、CCL3、CCL4、CCL5、 CCL22、α 防御素和CXCL8，这些因子在NK 细胞发挥免疫功能和调节造血方面起着重要作 用。 5 NK 细胞受体（NK cell receptors） 尽管NK 细胞杀伤靶细胞的信号通路很多,但NK 细胞受体的作用仍值得重视。20 世纪 80 年代，Karre 首先提出NK 细胞识别“丢失自我”的信号，即靶细胞抑制信号较弱时， NK 细胞能识别靶细胞而活化。目前认为生理条件下，抑制NK 细胞活性需要MHC I类抑制 受体的识别。靶细胞MHC Ⅰ类分子的下调或丢失打破了抑制和