新药的非临床药效学研究和评价讲义.ppt

新药的非临床药效学研究和评价; 本报告所涉及观点仅代表讲者个人， 不代表SFDA或CDE。;一、非临床药效学研究概述 二、抗感染药物的药效学研究 三、抗银屑病药物的药效学研究 四、抗肿瘤药物的药效学研究 五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究 六、抗高血压药物的药效学研究 七、几种特殊情况下的药效学研究 八、结语 ;新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 揭示可能的作用机制 ;研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型） 主要研究内容： 在不同系统/模型上的有效性 有效剂量范围 最佳给药周期 起效时间和疗效维持时间 与阳性药物比较的作用特点 作用机制探索;实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。;实验模型：体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验 动脉条试验 体外抗菌试验 ……;实验模型：体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性;实验模型：体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果 预试验结果 剂量设置合理与否的标准： 能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳有效剂量和量效关系。 开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。;实验模型：体内试验（整体动物模型） 考察指标： 主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有效量 次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标 说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标 提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化生长因子-β水平、药物靶分子表达水平或功能状态;实验模型：体内试验（整体动物模型） 对照组的设置： 阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似 溶媒对照 模型对照 正常动物对照;体外研究、体内研究、机制研究的关系： 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证 根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。 综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。 如：抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物;药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与药代动力学研究 了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD） 了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物） 了解药物分布与药效的关系（适应症） 了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球） 了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）;药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究 试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… 提供治疗窗或安全范围 评价新药在同类药中的地位 预测临床价值及开发前景;药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究 预测临床治疗价值和开发前景 提示临床试验拟定适应症范围 提示可能的患者人群 估算临床试验剂量 预计临床试验给药时间/间隔; （一）抗菌药物 1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容 抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂） 抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素 抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、链霉素 抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平 ;（一）抗菌药物 2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最低浓度 ——MIC50、MIC90、MIC范围 对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药 ;例：XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性; 抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验