第七章抗肿瘤药12.pptVIP

R载体部分被芳香环取代 碱性较弱，不能像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子，而是通过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心（X-，Y-）烷化。 碳正离子 碳正离子 芳香氮芥 芳香氮芥 主要是芳基烷酸氮芥,当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果显著。 如：苯丁酸氮芥抗瘤作用最强，临床用其钠盐，水溶性好，在体内能迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易被胃肠道吸收，口服有效，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病。 苯丁酸氮芥 将苯丙氨酸作为载体引入氮芥分子中，可提高药物抗肿瘤作用的选择性，使药物浓集于肿瘤组织。 1 2 3 4 3个碳原子 甲酰溶肉瘤素 异溶肉瘤素 溶肉瘤素 如：美法伦（溶肉瘤素）对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好疗效。 2 3 1 甲酰溶肉瘤素 （氮甲）毒性较溶肉瘤素小,可口服给药,对精原细胞瘤疗效显著。 美法伦（溶肉瘤素）结构改造得到异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。 邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效,但毒性较大 邻脂苯芥 2 1 3 由于嘧啶是核酸的组成部分，故利用嘧啶衍生物作为载体，临床上应用的有乌拉莫司汀、嘧啶苯芥、和胸腺嘧啶氮芥。 R载体部分为核酸衍生物 乌拉莫司汀 嘧啶苯芥 胸腺嘧啶氮芥 环磷酰胺 环磷酰胺氮芥在肝脏内羟化生成4-羟基环磷酰胺氮芥后才具有抗癌作用。 羟化 杂环氮芥研制合成了环状双-(β-氯乙基)-磷酰胺酯类，如：环磷酰胺氮芥。 R载体部分为杂环 4 3 2 1 肝脏 异环磷酰胺氮芥 较 环磷酰胺氮芥 治疗指数高，毒性小，与其它烷化剂无交叉耐药性，用于卵巢癌、乳腺癌和软组织肉瘤等治疗。 环磷酰胺氮芥 异环磷酰胺氮芥 差异？ 将氢化泼尼松C21上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化得到泼尼莫司汀； 在雌二醇分子中引入氮芥，可得磷酸雌莫司汀。 都有比较好的选择性，泼尼莫司汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病；磷酸雌莫司汀主要用于前列腺癌的治疗。 某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，故选用甾体激素作为载体，可使药物具有烷化剂和激素的双重作用。如： R载体部分为甾体 氢化泼尼松 苯丁酸氮芥 磷酸雌莫司汀 泼尼莫司汀 21 2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺盐酸盐 N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride Cl Cl 盐酸氮芥 . HC l 1 1 2 2 载体部分 烷基化部分 烷基化部分（双-β-氯乙氨基） 载体部分（盐酸氮芥为甲基） 烷化剂在鸟嘌呤与鸟嘌呤间形成一架桥使之结合，阻碍DNA 的复制，从而阻止癌细胞增殖。 盐酸氮芥用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病 药用范围窄，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差： -毒性大，特别对造血器官 为提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径 PH 保持 3～5 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性。 -同时也降低了氮芥的抗肿瘤活性 在氮芥氮原子上引入一个氧原子使氮原子上电子云密度减少 -抗肿瘤活性也随之降低 改变氮原子R基为芳香环使氮孤对电子与其共轭降低碱性。 -羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好如：苯丁酸氮芥 引入天然存在的氨基酸增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性。 将NH2进行甲酰化得到氮甲提高选择性。 Cyclophosphamide P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物，又名癌得星。 环磷酰胺 3 4 5 6 2 1 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate) * * * * * * * * * * * * * * * * (Antineoplastic Agents) 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，死亡率仅次于心脑血管疾病，位于第二位。 正常细胞 癌细胞 正常细胞与癌细胞分裂，增裂的不同点 1.从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 手术 放射 药物 临床上很大程度仍以化学治疗为主 抗肿瘤药指用于治疗恶性肿瘤的药物 又称抗癌药 按化学结构和来源 Bioalkylating agents 生物烷化剂毒副作用 生物烷化剂 属于细胞毒类药物,其选择性不高, 它在抑制肿瘤细胞的同时,对增生较快的正常细胞(如:骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）也有影响，故会产生许多严重的