药物设计原理和方法.ppt

The principle of Drug Design—第四章 先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体 先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化 利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）、同源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点 具体的方法除了第三章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍 第四章 药物设计的原理与方法 药物设计的基本原则 拼合原理 局部修饰 生物电子等排原理 前药原理 软药设计 4.1 药物设计的基本原则 1、优化前的准备工作 知己知彼，不打无准备之仗，才能百战不殆 2、优化的准则 ⑴ 最小修饰原则 在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。 经过微小改动得到的药物 毒覃碱M1受体部分激动剂 IC50=3nM ⑵ 正确利用与化合物相关的生化知识 中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离 药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早尽可能的利用与化合物有关的生物化学性质。 对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要。在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题。 根据分子中的官能团或片断与生物体系间可能的相互作用，借用相关的知识和工具，预测化合物的生物化学行为。 ※如肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用，电子供体或电子接受体可以与氧化还原酶作用等等。 体内药物的代谢遵循一定的规律，某化合物的代谢产物，从结构上是可以预测的，因此可以采取相应的措施加快代谢或者延缓其生物降解。 ⑶ 结构参数的应用与取代基的选择 从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数。 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构 ⑷ 从经济角度考虑 当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物。 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好 。 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计。 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。 4-2 拼合原理 基本原理及方法 具体应用 4-1.拼合原理（combination principle ） 4-1.拼合原理（combination principle ） 连接方式 三种 头-头；尾-尾；头-尾 类型 1. 前药类似物 这类拼合药物在体内分裂成原来的两种药物，分别起作用，可以认为是前药，它们一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用，从而改善药学和药代动力学性质； 2. 多靶点配体药物（multi-target ligand drug） 这类拼合药物在体内不分解以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择性的同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。 利用拼合原理还可以设计出相应多靶点配体药物（有时称为双重作用药物，dual-acting drug）： ※与两个不同的受体作用 ※与一个受体的两个不同的结合位点作用 ※与两个不同的酶作用 ※与一个酶和一个受体作用 ※与两个核酸作用 ※与一个酶一个核酸作用 分子重复（molecular replication） 分子重复是指两个或多个相同