临床药理学全套讲义.ppt

【体内过程】 体内过程个体差异较大。 口服吸收迅速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%~89% (平均25% ) 。 分布广泛，在血中绝大部分分布于红细胞, 血浆药物浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.5~3 h，血浆t1/2为3.5~40.5h ,平均8.7h， 分布容积为约0.99 L/kg。 经肝细胞色素P450的同工酶CYP3A代谢，但消除缓慢,代谢产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不当易在体内蓄积中毒。 【临床应用】 减轻或防止器官移植中的排异反应，提高患者的生存率和移植物的存活率。 其药物强度是环孢素A的10~100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。 多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症状时使用。 【不良反应】 主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相似。 【药物相互作用】 1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A的代谢，二者联合应用，肾毒性增加。 2.与环孢素A具有相互作用的药物也与他克莫司具有相互作用。 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF) 霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯类衍生物，其本身并无免疫抑制活性，必须经肝内脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,才能发挥免疫抑制作用。 【体内过程】 口服后自胃肠道迅速吸收，吸收率高达94%。单剂口服后约40~60 min血浆浓度达高峰，血浆结合率高达98%。 血液中快速脱酯为活性产物MPA→在肝β-葡糖醛酸酶作用下代谢为无活性的霉酚酸糖苷酸→分泌进入胆汁→在小肠经葡糖醛酸酶再转化为有活性的MPA→经门脉入血形成肝肠循环，约10~12 h出现第2次血药浓度高峰，平均血浆半衰期( t1 /2 )为16 h。 MPA主要经肾排泄。 【药理作用】 霉酚酸酯具有高效的免疫抑制活性； 高选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的可逆抑制剂； 抑制T、B 淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体抗原刺激所引起的增殖, 具有较强的免疫抑制作用，无钙调磷酸酶抑制剂有关的不良反应。 【临床应用】 1. 器官移植 常用于预防器官移植后的急性排斥反应。 与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，能明显减轻钙调磷酸酶抑制剂的不良反应。 2. 自身免疫性疾病 原发性肾小球疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、白塞病等自身免疫性疾病。 更多地用于环孢素A和（或）激素抵抗、激素依赖患者治疗失效后的成人和儿童的肾病综合征。 【不良反应】 无其他免疫抑制剂具有的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用, 无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等不良反应。 消化道症状如恶心、呕吐、腹泻。 骨髓造血系统症状如贫血、白细胞及血小板减少及机会性感染等。 可能增加实体器官移植后的巨细胞病毒感染的发生率，尤其在肾移植患者中。 环磷酰胺（cyclophosphamide） 为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，具有显著的免疫抑制作用，与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。 【药理作用】 免疫抑制作用强而持久，呈明显的量效与时效关系，抑制骨髓的不良反应相对较小。 免疫抑制作用主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能。 能杀伤增殖期淋巴细胞，也影响某些静止细胞，从而使血液中淋巴细胞数减少。因B细胞可能比T细胞更为敏感，B细胞数量的减少更明显。 能显著降低NK细胞的活性，抑制初次和再次体液与细胞免疫反应，但在作为免疫抑制使用的剂量下不影响已活化的巨噬细胞活性。 【临床应用】 1.自身免疫性疾病 较低剂量的环磷酰胺单用或与激素合用，用于治疗糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病，尤其是Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、全身性坏死性血管炎、类风湿性关节炎、等结缔组织病和肾小球病、特发性血小板减少性紫癜及自身免疫性溶血性贫血等，有较好的疗效。 在激素诱导缓解的基础上，用以对肾病综合征的治疗巩固疗效，减少复发。 对系统性红斑狼疮、狼疮肾炎，间歇静脉环磷酰胺冲击治疗在控制肾病变进展、诱导病情缓解和保护肾功能方面明显优于单独应用波尼松,该方案分为诱导缓解期和维持期。 诱导缓解期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗 500~l000 mg/m2 ( 体表面积)， 每月1次, 共6~7次, 可单独应用或同时加用甲泼尼龙冲击或泼尼松口服； 维持期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗( 每次剂量同诱导缓解期) , 每3 个月一次共2 年, 或在病情缓解后用药1 年。 2.器官移植时的排斥反应 环磷酰胺能抑制抗体生成，对器官移植时的排斥反应和移植物抗宿主反应有显著抑制作用。 3.肿瘤 与其他抗肿瘤药合用。 4