药物中的杂质分析-国际药用辅料网辅料数据.pdf

2018/12/6 药事纵横 药物 中的杂质分析——杂质的来源和分类 A lias 药事纵横 昨天 为了保证A PIs及制剂 的质量 ，必须在工艺开发 、优化和工艺转化 中必须仔细监控杂质 。法规和 国际 指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。在本文的第一节 ，作者以具体实例列举了不 同 类型杂质和不 同来源杂质的情况。 Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源 不纯物可定义为 目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。往往是最终的制备工艺对原料药的成 本具有重大影响。产量、物理特性、化学纯度是A PI生产、制剂处方 、制剂生产 中需要重点考虑的地 方。作为新药 申请的一部分 ，申请人必须 向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。如果生产批次 不符合纯度和杂质质量标准要求 ，制造商必须进行返工 ，这不但会消耗原料药和其他资源 ，还会耽误 其他批次原料药的生产 ，代价很高 。杂质 的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程 图来进行分 析。杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联 ，如图1所示。 简而言之 ，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。杂质有各种来源 ，通常包括 ：起始 原料 （S ）、中间体 ，倒数第二步 中间体 、副产物 、转化产 品、相互作用产物 ，有关物质 、降解产物 和互变异构体。 Startingmaterial(s) 起始物料 /s?__biz=MzI5ODI5NDE2OA mid=2247498374idx=1sn=b0c9732032caaede458c21cc9f6de717chksm=ecaab47… 1/9 2018/12/6 药事纵横 图1 ：A PIs和成品杂质形成路径的示意图 监管机构一直期望对用于生产A PIs的起始物料 中的杂质进行控制 (1) 。A PI的起始物料可以是原料 、 中间体 、或用于生产A PI及作为A PI重要结构部分的A PI。A PI的起始物料通常有确定的化学性质和结 构 (2) 。FDA指南草案 ：原料药—化学和生产控制信息反 映出了对起始原料的关注 ，认为起始原料应 进行 良好的选择和控制 ，因为起始原料将来的任何变化都会原料药物的安全性、同一性、纯度和质量 造成影响 （3 ）。FDA指导原则草案和ICH指导原则为起始物料的选择提供了依据 ： 用适宜的、有 区分力的方法检测起始物料的质量。 制定恰当的质量标准来保证A PI的质量。 起始物料质量对A PI质量的影响应该被理解和控制。 起始原料应是商业可供的 ，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物 中。 起始物料可表征 ，稳定性被充分理解。 起始物料是一种化合物 ，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构 、化学和物理特点和性 质及杂质概况(4)。 由于起始物料对A PI质量的潜在影响 ，所以起始物料越在A PI的合成工艺 中接近最终A PI ，越应该对其 进行严格的控制。 例如 ，氟硝基苯是A PI奥氮平的关键起始物料。如果关键起始物料 中存在2-4 -二氟硝基苯杂质 ，根据 文献条件 ，将转化为8-氟奥氮平 ，一种非药典杂质 (美 国药典 [USP]方法 ，相对保留时间[rrt] 1.07)。 2-4 -二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段 ，在最终阶段会生成类似化合物。 另一个例子 中 ，N-[6-(4 -苯基丁氧) 己基)]苯 甲胺(见图2)为选择性长效 -2-肾上腺素受体激动剂沙美特 罗药物主文件 (DMF) 中的起始物料。该药物在临床上作为吸入支气管扩张剂使用 ，用于治疗哮喘和慢 性支气管炎(5, 6)。 /s?__biz=MzI5ODI5NDE2OA mid=2247498374idx=1sn=b0c9732032caaede458c21cc9f6de717chksm=ecaab47… 2/9 2018/12/6 药事纵横 在沙美特罗的例子 中 ，4 -苯基丁醇与 1,6-二溴 己烷反应产生 中间体 1 ，在二 甲亚砜和三乙胺存在的情 况下 ，该 中间体反过来与苄胺反应