离子通道概论钙通道阻滞药(2).pptVIP

Patch-clamp(膜片钳)技术 静息态 激活态 失活态 第二节 作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物 二、作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药 2.钾通道开放剂 （1）ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜超极化，细胞内[Ca2+]↓ 第三节 钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 钙拮抗药（calcium antagonists） 是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。 钙离子的生理意义 1. 神经细胞的兴奋性，使递质释放增多。 2. 血管平滑肌收缩。 3. 支气管，胃肠道及泌尿道，子宫平滑肌收缩。 4. 腺体分泌增加。 5. 心肌慢反应细胞自律性增高， 心肌细胞收缩性增加。 6. 与细胞运动有关。多形核白 细胞运动，释放溶酶体酶。 7. 使血小板凝集，血液凝固。 钙通道阻滞药分类 （1） 选择性钙通道阻滞药： Ⅰ类 维拉帕米， Ⅱ类 硝苯地平， Ⅲ类 地尔硫卓。 （2）非选择性钙通道阻滞药： Ⅳ类 氟桂利嗪类, Ⅴ类 普尼拉明类， Ⅵ类 其他。 二、钙通道阻滞药的作用方式 维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越多，阻滞作用越强。具有频率依赖性或使用依赖性。 硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱。 【药理作用与机制】 (一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用：Ca2+内流↓?“兴奋-收缩脱耦联”?心肌收缩力↓,血管扩张?耗氧量↓。 扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平） 维拉帕米＞ 地尔硫卓＞硝苯地平 2.负性频率和负性传导作用： Ca2+内流↓?4相自发除极速率↓?窦房结自律↓ 0相除极↓?房室结传导速度↓ 维拉帕米，地尔硫卓＞ 硝苯地平 3. 对缺血心肌的保护作用： 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。 4. 逆转心室重构 抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚 舒张血管平滑肌 (1) 扩张外周动脉：↓BP，硝苯地平 (2) 扩张冠脉：↑冠脉流量和侧支循环，硝苯地平 (3) 扩张脑血管：尼莫地平（Nimodipine）、氟桂利嗪 (4) 扩张外周血管：治疗雷诺病等。 (5) 扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护 (三)抗动脉粥样硬化作用 ①↓钙超载所致动脉壁损伤；↓脂质过氧化，保护内皮细胞； ②↓平滑肌增殖和基质蛋白合成，↑血管壁顺应性 ③硝苯地平使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓ (四) 改善组织血流的作用 1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度 2.抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流↓?↓血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜 （五）对肾功能的影响 　 二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流，对肾小球滤过率影响小。有排钠利尿作用。 三、临床应用 1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 ①变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳 ②稳定型:劳累时发作，血液供不应求。维拉帕米、地尔硫卓→↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑ ③不稳定型:较严重，昼夜发作，维拉帕米、地尔硫卓较好，硝苯地平（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用． 2.高血压 二氢吡啶类如硝苯地平扩张外周血管作用较强，控制严重高血压，肺循环阻力也下降。特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。 维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中度高血压。 高血压兼有冠心病的患者，硝苯地平为宜； 伴有脑血管病的用尼莫地平； 伴有快速型心律失常者选用维拉帕米最好。 ３.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。硝苯地平可致反射性心率↑，故不用。 ４. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 ５. 其它 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。 （二）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 对痉挛性收缩血管作用更强；