Rho激酶研究最新进展教程教案.pptVIP

* * Rho激酶及其抑制剂临床研究进展 心脑血管疾病治疗新策略－ Ras蛋白 癌基因 1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogenes） Ras 人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤rat sarcoma的缩写，ras基因）。 Rho蛋白 属于Ras超家族，Ras homologous的缩写 小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP Rho基因的发现 1985年，Madaule 及Axel报道了一个新的ras基因成员rho基因，与经典的ras基因（N-, K-及H-ras）具有某些相同的特性。 Rho基因首先从Aplysia（雨虎）的腹腔神经节cDNA文库分离出来，编码的蛋白质中35％的氨基酸与H-ras同源。rho进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示，人与果蝇的rho基因85％同源。 ROK（Rho-kinase）及其分布 ROK α （或ROCK II ,Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase II） 及ROK β （ROCK I）结构十分相似，分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达，一般以无活性形态存在于胞浆内，在激活后转移到胞膜处起作用。 ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶区相似性92％。 含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域，与RhoA, RhoB及 RhoC结合，Rho结合区包含30AAs。 ROCK II主要在脑内表达，而ROCK I主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。 Rho－ROK信号通路功能 主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等 参予细胞的基本生命过程 细胞迁移 细胞增殖 细胞存活 Rho图片 Rho激酶活化的病理过程 Rho激酶研究进展 VSMC hypercontraction 血管平滑肌细胞过收缩 Cerebral vasospasm 神经外科脑血管痉挛 Coronary vasospasm 冠状动脉血管痉挛 Hypertension 高血压 Pulmonary hypertension 肺动脉高压 Sudden death 猝死 ?? ?? ?? ?? ? Arteriosclerotic diseases 动脉粥样硬化病变 Angina 绞痛 Myocardial infarction 高胆固醇心肌梗死 Restenosis 再狭窄 Stroke 卒中 Hypertensive vascular disease 原发性高血压 Heart failure 心功能衰竭 Cardiac allograft vasulopathy 心脏移植物血管病变 Vein graft disease 静脉内膜增生 ?? ? ?? ? ? ?? ? ? Other SMC disorders 其他平滑肌细胞痉挛 Bronchial asthma 支气管哮喘 Glaucoma 青光眼 ? ? Others 其他 Osteoporosis 骨质增生 Erectile dysfunction 勃起障碍 Cancers 癌症 ? ? ? Hiroaki Shimokawa, Akira Takeshita,Rho-Kinase Is an Important Therapeutic Target in Cardiovascular Medicine,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:1767-1775.) ? Confirmed in humans 人体实验确认 ? Confirmed in animal models 动物模型确认 Rho激酶抑制剂 国际上已经用于临床应用的Rho激酶抑制剂，有盐酸法舒地尔（fasudil hydrochloifde，FH，又名 HA1077,AT877） 国内产品已经2004年上市，商品名： 另有两种化合物处于研究中：Y-27632和H-1152P 盐酸法舒地尔 fasudil hydrochloifde 不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50 (μM)〕 fasudil(HA1077) H-1152P Y-27632 ROK