慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展.docVIP

慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展 血液净化2008年11月第7卷第11期ChineseJournalofBloodP 慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展 张倩综述陈靖审校 中图分类号:R31816文献标识码:A 继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyper— parathyroidismSHPT)是慢性肾脏病(chronickid— neydisease,CKD)患者钙磷代谢紊乱和维生素D作 用减退进行性加重的适应性反应,其特征是甲状旁 腺增牛和甲状旁腺素(parathyroidhormonePTH)过 度合成和分泌,进而导致骨过度重吸收,软组织和 血管钙化,心血管事件的发生率和死率明显增 加.近年来围绕CKD心者SHPT的发病机制已有很多 研究,有关[fI状旁腺增生的确切机制并不明了. JI常生状态卜甲状旁腺细胞很少分裂,处于 静息状念,但CKD时1人j低钙,低骨化二醇,高磷 等促有丝分裂物质的刺激,可以发生细胞增殖,这 不仅足导致甲状旁腺增生以及PTH合成分泌增力【1的重 因素,也是造成临床上治疗棘于的主要原因.甲 状旁腺细胞的增精最仞表现为弥漫性增生,病变后 期可m多克隆性增,转变为更严重的单克隆性增 ,腺体体积着增大,表现为结节性增生.与 弥漫性增牛相比,这些结节性增生的细胞紧密堆 积,细胞核明5=I!增大,细胞周期标志物增多,嗜 酸细胞和腺泡细胞增多.多个结节最终可能融合成 单个人腺瘤,少数情F可转变为恶性.研究发现 肾功能正常时低钙或高磷导致甲状旁腺细胞肥大比 细胞增生更为着,fl【细胞休积增人在尿毒症导致 的【『j状旁腺增tL}JL-;flJ【t,仪起较小的作用一11,故本文 将绕尿毒忠’甲状旁腺增q【制的最新研究进 进综述. 1钙代谢紊乱 1.1低钙血 钙离子足钙敏感受休(CaSellSingreceptor. CaR)『I勺内源性体,可以激活甲状旁腺细胞上的 caR,抑制PTH分泌,负性凋节PTH基『犬】的转录. 研究¨F实血PTH~I血钙之问存在一个反S形的关系『ffI 线,甲状旁腺细胞埘细胞外钙离子浓度的变化极为 敏感,血钙微小的降低就能促使PTH合成和分泌增 ? 综述? 加I.I.同时,细胞外钙离子埘状旁腺增生也有调 节作用.以往研究发现低钙饮食与大鼠甲状旁腺细 胞增殖有关,高钙血症能着降低甲状旁腺腺体的 重阜和增牛的细胞数II.近米RoussanneMC等认为 这丰要取决于甲状旁腺中CaR的表达,在CaR高表 达或J常表达的情况卜,细胞外钙离子浓度增加能 够抑制甲状旁腺细胞增牛:CaR低表达时,细胞 外钙离了则刺激其增牛. 1.2CaR及其激动剂 1.2.1CaRCaR是细胞外钙离子的感受器,在很 多组织中都有表达,肾脏巾的CaR也参与划钙稳态 的凋.CaR甲状旁腺土细胞中表达最多,已有 研究发现CaR甲状旁腺细胞过度增殖过程中起到关 键作用I,卞证为:①CaR基异常与钙敏感 有关,CaR功能缺失或变异可导致钙调定点移, 表现为需要更高的钙离f浓度米抑制PTH释放. 如果CaR两个等位冈都异常可导敛钙调定点更JJ【】{t五 着地上移,造成血PTH,m钙浓度更高,rf【状旁 腺增生更加明显.sHPT患者普遍存在钙调定点f: 移.②存尿毒痛患哲甲状旁腺增生过中CaR进行 性下调,结节性增生组织{CaR密度比弥漫忡增生 组织更低].③SHPT心和动物模型中,CaR激 动剂能够降低咖.PTII/支血钙,血膦水 1.2.2CaR激动剂CaR激动剂足CaR的变构调节 剂,作川]受体的跨膜段,导构缘改变,促使 信号转导增强,从而增加组纵对细胞外钙离了的敏 感性.第一代CaR激动剂包括NPSIc_568和NPSR 467,第代包括CinacalcettIC1和AMG一641.丰 耍作用如下:①抑制PTII生成和释放.在休外实 验中,CaR激动剂能增加甲状旁腺细胞埘细胞外钙 离予的敏感性,抑制PTH释放,并凡使钙H曲 线左移17J.在尿毒症大鼠中,CaR激动剂诱血 清PTH快速降低,呈剂量依赖性,且导致血降钙 素水平升高,其【}l降低Ⅱ1L清PTH的能,,J全少是增加 作.位:200040上海,复旦大学附属华IJI医院肾病科,复旦人学肾脏病研究所 史国渔2生笠!鲞釜in』Q丛!!Q 降钙素能力的10倍….Cinaca]cet给药后几分钟 内便可抑制PTH分泌,最大程度的PTH降低发生在给 药后两小时内[sJ.CaR激动剂可以通过对PTHmRNA 结合蛋白AUF1的翻译后调节,降低PTHmRNA的稳定 性[9].临床上CaR激动剂往往与维生素D和/或磷 结合剂同时应用于透析患者,因此可能会对PTH产生 协同或累加效应.②抑制甲状旁腺增生.Colloton M等研究发现应用CinacalcettiC1