利伐沙班的研发和临床应用.ppt

利伐沙班的研发与临床应用 L.CN.MA.12.2015.0801 利伐沙班的研发过程 血栓栓塞性疾病的危害 血栓栓塞性疾病 DVT PE 卒中 ACS DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征 中国/全球心血管疾病负担巨大 WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at /nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015). 中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1 全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%） 传统抗凝药物的局限性 Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75 理想抗凝药物的特点 华法林 普通肝素 LMWH 口服 √ × × 快速起效 × √ √ 无需监测 × × × 无需调整剂量 × × × 药物食物相互作用少 × √ √ 为患者提供更好的抗凝治疗选择 疗效和安全性的良好平衡 无需常规凝血监测 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药 血栓形成阶段 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶 凝血酶原 IX Xa IXa II IIa VIIa TF 直接凝血酶抑制剂 达比加群 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban Xa因子 抗凝治疗的主要靶点 X 利伐沙班的化合物研发历程 Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011 1998 Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物 将5种主导化合物确定为改良的起点 1999 临床前研究 化学结构优化 发现利伐沙班 体外和体内动物模型 利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰 Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21 年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响 Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226. 年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性 Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中的变化无临床相关性 Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635. 轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响 中国人群的药理学特性与全球结果一致 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。 Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88 利伐沙班10mg单剂量 中国受试者(n=8) 白种人受试者(n=8) BMI (kg/m-2) 20.9 24.9 时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1) 1022 1020 峰浓度(μg I-1) 143.2 141 达峰时间(h) 2.25 2.00 半衰期(h) 7.57 9.07 表观清除率(l h-1) 9.78 9.8 表观分布容积(l kg-1) 1.84 1.49 较基线Xa因子活性抑制最大程度(%) 40 33 较基线凝血酶原时间延长倍数 1.4 1.3 较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数 1.3 1.3 利伐沙班获多个权威临床指南推荐 Circulation. 2014;130:2071-2104。Chest 2012;141;e278S-e325S. Chest 2012;141;e419S-e494S. European Heart Journal， doi:10.1093/eurheartj/ehs253. 中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第916-921页。中华普通外科杂志，2012年第27卷第7期第605-6-7页。中华神经科杂志2015年第48卷第4期第258-273页 利伐沙班是获批适应症最多的NOAC 产品 全球获批适应症 中国获批适应症 剂量和用法 利伐沙班 关节置换术后VT