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内容概要 一、血管生成与肿瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗VEGF与肿瘤治疗 血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑 什么是血管生成？ 血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。 血管生成的过程 当局部区域的现有血管膨胀时，血管发生即可开始 成人的正常和病理血管生成 成人的正常血管生成活性受到严格调控，仅为某些特定生理过程所必需： 月经周期（子宫内膜和卵泡发育） 伤口愈合 脂肪沉积 毛发生长 锻炼后的肌肉重塑 血管生成过度或异常的血管生成在许多疾病中起着重要作用，如肿瘤 肿瘤的血管系统 病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱 通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常 血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关 一、血管生成与肿瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗VEGF与肿瘤治疗 血管生成的调控与VEGF 血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。 血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动 VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关 什么是VEGF? 血管形成的关键因子 刺激内皮细胞的生长 也称为VEGF-A 相关分子：VEGF-B, C和D, 胎盘生长因子 (PlGF) 同型二聚体糖蛋白 分子量: 45,000Da 与VEGF受体-2和肝素结合 四种分子类型 VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF206 VEGF受体 在血管内皮细胞和骨髓源性细胞表面可见受体结合VEGF。这些酪氨酸激酶受体（RTKs）具有如下结构： 一个细胞外域，该细胞外域含有结合VEGF的七个免疫球蛋白样区域 一个跨膜区 一个保守的细胞内域，该细胞内域为酪氨酸激酶 VEGF结合两种受体： VEGF受体-1（也称为Flt-1） VEGF受体-2（也称为Flk-1或KDR） 当VEGF与这些受体结合时，这些受体继而在胞内产生信号 VEGF表达和释放的调控 在许多恶性肿瘤中，VEGF也可通过特异性转化事件得以上调 ，如癌基因激活和肿瘤抑癌基因的突变 缺氧和生长因子分泌在VEGF释放中共同起着协调作用 白细胞是VEGF的另一种循环来源 VEGF在肿瘤血管生成控制中起着主要作用 VEGF与VEGF受体-2相结合并激活了一系列信号途径， 从而导致下列效应： 促进血管存活1-4 血管形态异常，增加血管通透性5-7 刺激新生血管生长1-3,8 VEGF对于现存肿瘤血管的作用* 1. VEGF促进血管存活 给肿瘤提供氧气和营养物质1,2 如果缺乏VEGF，微血管会碎裂， 内皮细胞会凋亡3 VEGF对于现存肿瘤血管的作用 2. 增加血管通透性，形成异 常血管网 VEGF促进血管渗漏， 因而增加血浆蛋白渗出，组织间液压1-4 VEGF 对新生血管的作用 3. 刺激血管新生 新生血管形成贯穿肿瘤生长全过程，其形成依赖于VEGF1 研究表明，VEGF能在几天内诱导血管芽生，1周内使血管密度增加1倍2 VEGF 在整个肿瘤生命周期都表达 在许多肿瘤中，VEGF水平与预后差相关 瘤内的微血管密度被视为众多实体恶性肿瘤的独立预后因子 肿瘤VEGF高表达和肿瘤进展或存活不佳之间存在密切关系 循环VEGF水平（主要指依赖于肿瘤分泌的VEGF）是判断肿瘤状态的一种有用监测手段 小 结 VEGF是血管生成过程中的关键因子。 VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素 VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点 一、血管生成与肿瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗VEGF与肿瘤治疗 VEGF是抗肿瘤治疗的靶点 肿瘤需要肿瘤血管提供有效的氧和营养物质供应方能生长 在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子 强有力的证据提示，抑制VEGF的活性可显著改变恶性肿瘤的自然进程，从而使得VEGF成为抗肿瘤治疗的重要靶点。 靶向VEGF-VEGF受体系统的方法 抑制VEGF及其受体的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统 主要方法： 抗-VEGF抗体 抗-VEGF受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂 其他方法 以VEGF通路为靶向的药物 贝伐单抗独特的作用机制 Avastin精确抑制VEGF... 贝伐单抗抑制肿瘤生长作用机制 VEGF对肿瘤