中国GMP修订和无菌药品生产工艺设计理念.ppt

4、HVAC系统值班运行方式 ·对于无菌区，HVAC需全风量连续运行 ·对于无菌辅助区，可采用值班风机运行模式 ·对于口服制剂等，保障洁净区物料存放要求是重点 5、洁净区的换气次数问题 ·D级：15～20次/hr ·C级：20～30次/hr ·B级：35～70次/hr ·A级：流速控制0.45M/S±20% ·对于无菌区而言，气流流型与换气次数同样重要（软件模拟） （七）无菌室消防设施问题探讨 ·火警探测：排风管中安装吸气式火警探测器 ·应避免在核心区内设置喷淋头和消火栓。 ·无菌核心区的应急疏散门尽量采用固定玻璃（传统应急疏散门无法密封，极易通过门缝造成污染）。 ·气锁间互锁门紧急情况下应有解锁功能。 中国医药集团联合工程有限公司 * * 3、对洁净生产环境的监测要求 ·温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数 ·沉降菌、浮游菌、表面接触菌 4、较原98版GMP标准要求提高之处 ·洁净区分级的改变 原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。 ·洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条） ·对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一条） 5、自净时间（恢复时间） 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条） ·自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。 6、目前国外无菌药品生产GMP比较表 参考标准 描述 分级 ISPE无菌指南 环境分级 5级 7级 8级 受控未分级（有局部监控） 受控未分级（CNC） 欧盟GMP附录1第4卷无菌药品的生产（2009年3月生效）（与2007年出版的PIC/SGMP附录1相似） 级别 A B C D 不作 规定 静态 每立方米最大允许的微粒数量 0.5μm 3520 3520 352000 3520000 — 5μm 20 （ISO4.8） 29 2900 29000 — 动态 每立方米最大允许的微粒数量 0.5μm 3520 352000 3520000 不作 规定 — 5μm 20 2900 29000 不作 规定 — 最大活微生物的标准是cfu/m3 ＜1 ＜10 ＜100 ＜200 — 参考标准 描述 分级 ISPE无菌指南 环境分级 5级 7级 8级 受控未分级（有局部监控） 受控未分级（CNC） FDA，2004年10月出版的工业指南；无菌工艺指南 动态 每立方英尺最大允许的微粒数量 0.5μm ISO5（Class 100） ISO7（Class 10000） ISO8（Class 100000） 不作 规定 见ISPE生物制药的指南 浮游菌的标准是cfu/m3 1 10 100 不作 规定 — 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 （一）无菌药品的质量 ·质量源于设计 ·质量形成于生产全过程 ·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试 结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程 业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司 （二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 ·无菌生产核心区概念（高风险操作区） 核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 ·如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备 2、无菌生产典型的核心区 ·无菌药品的分装/灌装区 ·灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域 ·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 ·任何与产品容器相连接的区域 ·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 ·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域 ·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 ·无菌过滤器的连接、打开和组装区域 ·灭菌后的设备的组装 （三）无菌生产核心区的污染