《抑制表皮生长因子信号通路的神经保护作用及其分子机制的研究》-毕业设计（论文）.docVIP

创智医学论文发表网 创先职称论文发表网 抑制表皮生长因子信号通路的神经保护作用及其分子机制的研究 摘要：脑缺血再灌注损伤涉及复杂的病理生理过程，包括氧自由基损伤、兴奋性中毒、离子稳态破坏、炎症反应、梗死周边去极化、血脑屏障破坏以及细胞凋亡等机制，在此损伤过程中，挽救缺血半暗带区神经元的存活与功能恢复一直是神经科学研究者们探索研究的热点。 关 键 词：脑缺血；中枢神经；胶质细胞 星形胶质细胞 (AStrocyte，AS)，作为占脑细胞数量40%一60%的一大类细胞群，其对神经元的支持、营养、保护、修复以及对神经元周围微环境稳态的维持和对神经元的存活和各种功能的正常运行都起着至关重要的作用。中枢神经系统损伤后，星形胶质细胞由静态转化为活化状态，胞体变得肥大，突起伸长，胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)高表达，分泌一些生长因子、细胞因子参与损伤组织的修复与重建。同时，部分损伤灶周的星形胶质细胞由细胞静息期重新进入细胞周期，分裂增殖，包裹和填补坏死灶组织以维持结构上的完整性，即形成我们常说的胶质瘫痕。 TakahiroTakano等指出，忽视星形胶质细胞这个重要元素，单纯从神经元着手去寻找治疗脑卒中的方法是不可能取得实质上的成功的。 中枢神经系统损伤(CNS)后，受损的神经元、周围的胶质细胞及其支配的靶细胞等都出现相应的损伤性反应。神经元表现为胞体肿胀，胞核偏向一侧，尼氏体崩解，轴突出现脱髓鞘现象，最终以坏死和凋亡的方式走向死亡。巨噬细胞和小胶质细胞在CNS损伤的最初几个小时里，就迅速聚集于损伤灶周围，并且活化、增殖，释放大量的致炎因子，如肿瘤坏死因子 (tumornecr0SISfaetora，TNF一α)和白介素一lp(intelukin一lβ，IL一lβ)，引起组织炎性损伤; 在损伤后3一5天，邻近区域神经胶质细胞活化并向损伤部位迁移，原发病灶区周围神经胶质细胞由细胞静息期重新进入细胞周期，分裂增殖。胶质细胞的这种活化增殖可导致致密的胶质瘫痕的形成，早期的胶质瘫痕主要由星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和浸润的巨噬细胞组成，后期胶质瘫痕则主要以星形胶质细胞为主。大量的研究表明，胶质瘫痕有益于修复受损的神经系统，胶质瘫痕通过封闭了与外界环境的接触，使中枢神经系统免受感染或进一步的损伤，同时，损伤灶的边缘向前延伸收缩，缩小了损伤的空间，而且，胶质瘫痕的上皮细胞迁移到损伤灶周围，重新构建损伤组织的血管，质并带走代谢废物。反而对机体有害:但是过多的胶质细胞的变性、增生，为损伤区域提供营养物会导致神经元的损伤，(1)过度的胶质细胞增生形成织密的胶质瘫痕，对缺血半暗带损伤区神经元突触生长和突触网络的重新建立形成了一道生物一物理屏障。(2)活化的星形胶质细胞分泌一些细胞因子，不利于神经元突触的生长。因此，寻找一种能适度抑制损伤后星形胶质细胞的活化增殖，把胶质细胞对于损伤的活化增殖反应控制在一个最佳的平衡点，成为许多脑卒中研究者们的一个主要研究方向之一。 表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFaetorReeeptorEGFR)是最早被人们认识的一个酪氨酸激酶受体，它属于工型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，广泛存在于哺乳动物的上皮细胞膜上。它由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成，在静止状态下均以单体形式存在。胞外区约含能0个氨基酸残基，分为4个结构域，结构域I和Ⅲ的功能主要是结合配体，结构域11和IV富含半肤氨酸，形成二硫键，稳定胞外区的构象;跨膜区由约35个氨基酸残基形成单次跨膜的疏水性a螺旋结构;胞内区含有500个氨基酸残基，分为梭基末端结构域(CTD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)，CTD序列在EGFR家族成员中同源性最低，此结构含有数个特别的酪氨酸残基，在受体激活以后可自身磷酸化，直接参与胞内信号转导。TKD是ATP的结合位点，能结合ATP催化底物酪氨酸磷酸化，EGFR、Her一2和Her一4均具有内在的酪氨酸激酶活性，它们的TKD序列较保守。 EGFR的配体主要有EGF和TGF一a，EGFR与这些配体结合之后，活化形成同源或异源二聚体，进而酪氨酸残基自动磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基识别并激活细胞内含Src同源区(SHZ，SH3)的下游第二信使信号分子，进而激活Ras、MAPK、PI3和Akt等多条信号转导途径，引起信号传导的级联放大效应，将各种细胞的通讯信号由细胞外传递到细胞内，从而调节细胞增殖、迁移、分化、存活和粘附等，最后EGFR配体复合物以胞饮方式进入细胞，在细胞溶酶体内被降解，或者再循环到细胞表面，完成下一次信号转导。 EGFR信号转导通路的激活与细胞的生长，增殖，分化及存活有着极为密切的关系。在成熟哺乳动物脑内，EGFR基本上是不表达的，但在损伤(如外伤、电损伤，缺血