《本科业余药化》-公开课件（设计）.pptVIP

（4）6、14桥和7位取代基的改造 故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。 操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。 原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。 C. 显色反应： 叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（ Frohde反应） 含苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应） 与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色 d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查。 铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）还原成亚铁氰化钾,再与三氯化铁试液作用，则显蓝色(染料：普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进行鉴别。 利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成喹尼特洛和2-硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。 1 吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）  左啡诺（那洛非尔） 具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。 具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。 口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄。 镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。 4. 结构中具有叔胺（生物碱），乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188℃~191℃。 用途与贮存 镇痛药，成瘾性比吗啡小，几乎取代吗啡； 受首过效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。 久用可成瘾； 密封保存。 美沙酮 具有手性碳原子，有对映异构体，左旋体作用较强，临床一般用其外消旋体。 虽有羰基，但因位阻较大，性质不活泼。 体内主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应。 用途： 镇痛有效剂量与中毒剂量相近，安全性小，临床用于脱毒治疗。 1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。 –切除乳房 半分钟 –膀胱取石 一分钟 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。 理想的局麻药应具备： ①吸收快，麻醉作用强，维持时间长 ②毒性小，安全范围大，对机体组织物刺激性和局部毒性 ③能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强 ④性质稳定，可制成水溶液 托哌可卡因 结论： 可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必须基团 苯甲酸酯结构必须保留 苯甲酸酯类的研究 1890年制得对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用 Benzocaine和Cocaine在结构上有联系 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 考虑到Cocaine分子中醇胺的存在 在1904年得到Procaine 本品体内代谢主要为血浆假性胆碱酯酶催化水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者为过敏反应的主要原因，80%随尿排出。 1957年，以环叔胺结构代替利多卡因的链状叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在空间位阻效应，对酸碱稳定，不易水解，作用时间长。 2000年上市的左布比卡因，中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因等药物。 本品大部分经肝脏N-脱乙基化反应→ 单乙基甘氨酰二甲苯 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。 1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。 用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。 甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。 把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。 N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。 用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。 甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。 把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。 N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。 至此，局麻药的基本结构得以确认。 普鲁卡因的发现及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，是从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。 二、苯甲酸酯类局麻药 Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。 苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。 氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。 侧链碳链改变，使麻醉