偏差管理 王社义.pptVIP

* * * * rapid Root Cause Investigation. training slides (2009) * * * * * * * * * * * * * 目录 偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施(CAPA) 偏差调查的工具举例和应用 用于偏差调查处理的简单而又实用的工具： 鱼骨图 5个为什么 原因和作用图解 (Ishikawa / 鱼骨) 其组成结构用于鉴别和组织可能导致“一个特定问题”的原因 主干： 表示问题 主要分支： 主要原因(“哪些原因可能引起问题？”) 小分支： 更详细的原因 考虑将过度拥挤的“鱼骨”分开 可应用于整个过程、各个单位的操作或分析方法 测量 人员 材料(主要分支) 环境 设备 方法 问题陈述 主干 小分支 5 WHYs　（５个为什么） Why? 答案以及观察到的现象 为什么洁净区Ａ被金色葡萄球菌污染了？ 因为是操作员带来了该污染。 为什么操作员会带来污染？ 因为该操作员没来参加工厂的卫生培训。 为什么操作员没来参加工厂的卫生培训？ 因为该操作员在休假。. 为什么操作员休假回来后没对工厂的卫生培训进行追踪？ 因为没有操作规程规定对缺失的培训进行追踪。 为什么没有操作规程规定对缺失的培训进行追踪？ 因为操作规程没有按照公司的质量手册模块进行更新。 为什么操作规程没有按照公司的质量手册模块进行更新？ 因为没有建立对SOP进行周期性回顾的程序。 “５个为什么”的应用 例子 产品研发过程中使用的鱼骨图实例 车间因素 崩解问题 干燥 制粒 原辅料 压片 操作人 温度/湿度 预压 主压 加料速度 压片速度 冲孔贯穿深度 温度 湿度 气流速度 冲击周期 原料药 P.S. 工艺条件 干燥失重 稀释剂 P.S. 干燥失重 其它 滑润剂 崩解剂 粘合剂 水 粘合剂 温度 喷射速度 雾化状态 P.S. 刮去 飞刀转速 搅拌速度 终点 功率 时间 老化 工具安装 操作人 培训 检验 方法 取样 加料框 * 药品的每一种关键质量属性都可以绘制出类似的因果进程。 可以基于为每一个单元操作/输入材料性质定义的关键工艺参数（CPP）进行实验设计(DOE)，以便为药品的每一种关键质量属性确定设计空间。 药品关键质量属性 (CQA) 因果进程: 全面配方开发 鱼骨图:全面配方开发 车间因素 药品纯度 碾压 混合 辅料 压片 HPLC方法 温度 梯度 流速 pH 色谱条件 摇动时间 混合器类型 提取溶剂 滤器类型 提取液体积 滤器丢弃体积 样品制备 滑润剂 崩解剂 粘合剂 填充剂 过氧化物水平 金属含量 老化 原料药 混合均匀度 干燥失重 堆密度 粒径分布 混合 4.12 装填体积 4.13 转速[rpm] 4.14 终点[转数] 干颗粒 4.3 喷雾干燥乳糖粒径分布 4.4 微粉硅胶 4.5 交聚维酮干燥失重 4.6 交聚维酮粒径分布 4.7 微晶纤维素干燥失重 4.8 微晶纤维素粒径分布 4.9 颗粒1和2堆密度 4.10 颗粒1和2干燥失重 4.11 颗粒1和2粒径分布 车间因素 4.1 温度 4.2 相对湿度 鱼骨图：混合工艺 CU 崩解度 溶出度 脆碎度 压片 5.9 预压力 5.10 主压力 5.11 喷雾润滑率 5.12 加料速度（布粉器） 5.13 压缩速度 原辅料 5.3 硬脂酸镁粒径分布 5.4 总混粉干燥失重 5.5 总混粉粒径分布 5.6 总混粉堆密度 5.7 总混粉流动性 5.8 总混粉均一性 车间因素 5.1 温度 5.2 相对湿度 鱼骨图:压片工艺 鱼骨图: 色谱方法 分析方法参数 任何构成方法定义的因素，这些因素能连续不断变化或可指定在某个可控水平。 分析方法噪声因素 任何不受控制的或允许在一特定总体内随机变化的因素。例如：操作人、地点、仪器型号（ waters vs. HP ）、试剂供应商、柱批号（不同批号的硅胶基质、同一批号硅胶基质上的不同键合反应）。 关键分析方法因数(CAMF) 指一种分析方法因素的可变性具有使分析方法达不到性能指标的高风险，因此应当被监控或控制。 质量特性： 关键峰对分离度 保留时间窗 峰面积响应 API拖尾 灵敏度 进样精密度 残留量 11. 清洗溶剂 11.1 有机成分 11.2 pH 11.3 存放时间 9. 添加剂 9.1 类别 9.2 浓度 7. 进样 7.1 进样体积 7.2 样液浓度 5. pH 3. 强溶