氢化可松生产工艺.pptVIP

催化氢化反应（脱溴反应） 工艺过程 使其溶于乙醇中，加入HAC及W2型兰尼镍(Raney镍)，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的压力下通入氢气，于34-36℃滴加乙酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通氢气，加热到65-58℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α-羟基黄体酮(13-18)。 熔点184℃,收率95%。 ① 上溴反应中，对氢溴酸中游离溴的含量应加以限制，一般应＜0.5%，否则在环氧黄体酮()的△4(5)的双键发生加成反应。 ② 催化剂Raney镍活性极为重要，实际生产中一般采用中等活性的W2型活性镍。 ③ 脱溴反应中生成的HBr对催化剂Raney镍具有毒化作用会阻碍反应进行。应加入适量乙酸铵，一方面可中和HBr，另一方面可与乙酸形成缓冲对体系，达到调节反应液的pH值的目的，以维持反应体系相对稳定。 ④为防止△4(5)的碳-碳双键和C3羰基的还原，在实际操作中常加入少量吡啶。 ⑤脱溴反应是一个气-固-液三相反应。须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。 反应条件及影响因素 四、△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备 碘代反应 工艺过程 在反应罐内投入氯仿及氯化钙-甲醇溶液1/3量搅拌下投入17α-羟基黄体酮,待全溶后加入 氧化钙，搅拌冷至0℃将碘溶于其余2/3量氯化钙-甲醇液中，慢慢滴入反应罐，保待T=0±2℃，滴毕，继续保温搅拌1.5h。加入预冷至－10℃的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α-羟基-21-碘代黄体酮。 酯化反应 工艺过程 加入DMF总量的3/4，使其溶解降温到10℃左右加入新配制好的乙酸钾溶液(将碳酸钾溶于余下的1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到90℃反应0.5h,再冷却备用)。逐步升温反应到90℃ ,再保温反应0.5h，冷却到-10℃，过滤，用水洗涤，干燥得化合物S(13-16)，熔点226℃，收率95%。 ① 碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙，氧化钙与原料中所含的微量水及反应中不断生成的水作用形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化钙生成适当，应控制水分含量。 ② 必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去。反应中生成的碘化钙也能因与氯化铵作用而除去。 ③ 碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高;一般在1h内升至20℃，然后1h升至30℃，再于5h内升至50℃，于5h内逐步升温到90℃ ④ 碘化物与无水碳酸钾在DMF中反应制备化合物s的工艺已应用多年 反应条件及影响因素 五、氢化可的松的制备 ⑴ 工艺原理 氢化可的松最后步骤:微生物氧化、提取、分离和精制。反应是利用蓝色梨头霉的11β-羟化能力，对化合物s进行微生物氧化，在C-11位引入β-羟基，得到氢化可的松。反应中，蓝色梨头霉能产生11β-羟化酶，但氧化专属性不高，同时也产生11α-羟化酶、7α-羟化酶和6β-羟化酶。生成氢化可的松:11β–羟基化合物(简称β-体，)的同时，还生成表氢可的松，即11α-羟基化合物(简称α-体,)以及少量其他位置的羟基化合物。 因此在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将C-11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中。然后用甲醇-二氯乙烷作为溶剂，分离a-体和β-体。 ⑵工艺过程 将蓝色梨头霉菌接种到土豆斜面培养基上，28℃下培养4～5天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵，PH值为5.8～6.4。将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐，28℃下培养28～32h。待培养液的PH值达到4.2～4.4,菌体浓度达35%以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐。 反应条件及影响因素 从化合物s制备氢化可的松工艺中，关键一步是蓝色犁头霉发酵，该因素影响因素较多，PH值控制、培养基组成、杂菌污染、通气量等都影响转化率。 原辅材料的制备、综合利用 氢化可的松的有机合成原料薯蓣皂苷配基系由苷元薯蓣皂苷和糖两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解，薯芋皂素的氧苷键断裂，分别得到薯蓣皂苷配基和糖部分。 将穿地龙或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入2.5倍体积的3%稀硫酸，在2.74×104Pa下，加入热水水解4～6小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸碎后，用水洗至pH6～7,晒干。将干燥物投入提取罐，用7倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在60±