第5章药物代谢教学课件.ppt

药物代谢与剂型改革： 硝酸甘油舍下片、贴膏剂 改变剂型减少首过效应 药物代谢与制剂设计 常用药物代谢研究方法 在体药物代谢研究方法 一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。 在体探针药物（in vivo probe）： 有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢。 非侵入方法（Non-invasive method）： 利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。 血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标， 可的松由肝微粒体CYP3A催化生成6β-羟基可的松，经尿排泄，以6β-羟基可的松或以6β-羟基可的松/17-羟基可的松的比值作为CYP3A的指标。 体外药物代谢研究方法 整体肝灌流法 ： 动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持37℃。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。 肝切片法 ： 新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为 5 mm的切片，实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。 肝细胞培养法 ： 该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性 ，但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活性。 20 000 g 20 min 4°C Precipitate (mitochondria、cell nucleus) Supernatant Precipitate 105 000 g 60 min 4°C Supernatant(cytosol) 105 000 g 60 min 4°C Supernatant Precipitate (microsome) Liver homogenate 肝亚细胞成分（微粒体）研究方法 ： 肝微粒体制备 CYP450含量测定 重组药物代谢酶（Recombinant DME） E. coli yeast mammalian cell lines baculovirus-infected insect cells Purified recombinant DMEs 药物代谢研究的目的： 药物代谢研究主要包括代谢途径的推断 代谢产物的分离鉴定及活性测定 代谢速度和程度 参与的药物代谢酶确证 侯选化合物的高通量筛选 ? 非微粒体酶系参与的氧化反应 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 醇脱氢酶 嘌呤氧化 茶碱 黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2→R-CHO + NH3 醛脱氢酶 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 还原反应（ Reduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化） 水解反应（Hydrolysis） 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解 普鲁卡因胺 结合反应（Conjugation） 反应 催化酶 功能基团 葡萄糖醛酸结合 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 -OH -COOH -NH2 -SH 葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶 -OH -COOH -SH 硫酸结合 磺基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 甲基化 甲基转移酶 -OH -NH2 乙酰化 乙酰基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 谷胱苷肽结合 谷胱苷肽-S-转移酶 过氧化物 有机卤化物 硝酸甘油的代谢 有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1000倍。 地西泮的代谢 去甲地西泮M1有