内毒素检查法在药品生产质控的应用修改复习课程.pptVIP

凡是反应时间TT0的供试品，其内毒素含量L8，即原液S0的内毒素含量L 凡是反应时间TT0的供试品，其内毒素含量L8，即原液S0的内毒素含量L； 只需供试品的动态曲线一达到预设光度值，即可知道该供试品是否合格。甚至分析供试品动态曲线的走势就可知道供试品是否合格。 预设透光度值 S8L8 产品不合格 产品合格 T1 T0 T2 S8 NC 100% 95% Rt T(秒) 3、光度法定量快速检测法 属动态浊度法或动态显色法 需要使用安度斯软件“生物探针-2002” 方法及步骤1）预先用标准内毒素与TAL反应制备一条标准曲线，存档。最理想的标准曲线是用同体系模型法建立（参阅本公司讲义2005年3月版）；2）检测开始前调出存档标准曲线3）反应开始后，只要各供试品的动态曲线一达到预设光度值，界面上的表格中立即显示出该供试品的内毒素含量 供试品内毒素含量 调用的标准曲线 注意事项 制备存档标准曲线的TAL必须与检测试剂相同； 供试品应在无干扰浓度且不超过MVD浓度内检测。 细菌内毒素检查在药品生产质控上的应用 冯 聚 锦 湛江安度斯生物有限公司 一、鲎试验对药品生产质控的意义 药品生产企业实施GMP的意义在于使人们对药品质量的控制从传统的成品检验，上升到对药品生产全过程进行有效监控的现代质量管理模式。美国食品及药物监督管理局（FDA）自2004年起大力推行“过程分析技术”(Process Analytical Technology, PAT)，更凸显了医药发达国家对药品生产过程质控的高度重视。 在医药工业的GMP条件下，“热原就是内毒素，控制内毒素就控制了热原”已成为共识。基于这种认识，许多国家的药典已由细菌内毒素检查项取代热原检查项并且成为了发展的趋势，将会有越来越多的药典品种使用鲎试剂检查。不仅如此，鲎试验法在医药工业上目前是注射药品生产质控的最好方法，它为众多的药品生产企业带来显著的经济效益。 中国和美国是世界上应用鲎试剂最早的国家，也是鲎试剂产量及用量最多的国家。尽管如此，两国在鲎试剂应用的水平、程度及范围上仍有明显的差异。中国药典2010年版收载的BET品种有450多种，而USP收载的BET品种超过700种。 二、生产质控的基本特点及要求 1、按控制的时机分类： 事前控制：对正在生产的产品质量控制有效； 事后控制：对正在生产的产品质量控制无效，只对以后生产的产品质量控制有效。 2、按控制的方式分类： 静态控制：对已完成的生产工序的质控无效，只对以后的生产工序的质控有效； 动态控制：对正在进行或将要进行的生产工序的质控有效。 生产质控对检验方法的要求 采样方便、微量 操作简单、快速 检查准确、灵敏 结果可靠，数据处理自动化 鲎试验法目前是满足药品生产质控的最好方法 鲎试验的优点： 采样方便、微量：0.1~1ml 操作简便、快速：7~60分钟 灵敏、准确：最低可测0.001EU/mL的内毒素含量，定量检测的范围可涵盖0.001~1,000EU/mL。 技术成熟，自动化程度高 鲎试验是目前能使药品生产的热原控制实现动态监控和事前控制的唯一方法。 三、药品生产过程内毒素的控制方法 1、内毒素监控体系 （1）监控对象 重要的媒体及原料 水是制药工业最重要的媒体，是首要的监控对象 使用量大的原料 生产过程添加的各种辅剂 与中间体接触的各种用具、器皿及终产品的包装容器 各工序前后中间体内毒素水平的变化至少在生产过程的重要工序之间要设置检测点，例 如在除热原工序后设置检测点，检测该工序除热原（干烤、过滤、吸附）的效果。又如在分装工序前需抽检，确保中间体内毒素水平不超出控制水平才进行分装。 烘箱等除热原设备的验证 生产原料 生产用具、容器 入库 清洗、除热原 备用 工序1 原料 分装 辅剂 工序2 工序3 终成品 入库 水 辅剂 Δ1 Δ2 Δ3 Δ6 Δ8 Δ4 Δ5 Δ7 Δ9 Δ10 鲎试验检查 Δ1 Δ2 Δ3 Δ 内毒素检测点 工序运行路线 取样 检测结果反馈 （2） 药品生产过程细菌内毒素监控体系 2、建立内毒素监控体系的步骤 确定药品的内毒素限值L； 分析药品生产过程，合理设置内毒素监测点； 制定各监测点合理的内毒素控制水平Lx； 进行干扰性验证试验确定各监测点样品的有效浓度或有效稀释范围，选择所用鲎试剂的灵敏度。 进行日常的内毒素监测检查。 3、内毒素控制限值的确定 如果终产品的内毒素限值为L，各监测点的内毒素控制水平为LX，则LX＜L。 某些原料或中间体在其后的生产工序中将要被稀释，计算其稀释后的内毒素含量ED，如果ED＜1/4L，可以允许该原料或中间体的内毒素控制水平LX＞L。例如，某种主要原料在生产时将要被稀释10倍使用，如果L为0.5EU/ml，可以允许该原