《新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现》.ppt

第四章 新药设计与开发的基本途径和方法;内 容;Lead discovery;天然生物活性物质作为先导物;从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构的倍半萜过氧化物， 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解小，复发率高。 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯， 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。;屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;Lead discovery;以生物化学为基础发现先导物;H2受体拮抗剂类抗溃疡药;发现;抗组胺药物;H1和H2受体;开始研究H2受体拮抗剂;组胺的结构改造;组　胺;发现微弱作用的拮抗剂;第一个H2受体拮抗剂;动态构效分析方法;咪丁硫脲的构效分析;研究方向;得到甲硫咪脲;甲硫咪脲证实了设想;甲硫咪脲被枪毙;研究功亏一篑;得到西咪替丁;西咪替丁上市;西咪替丁的发现历程;项目负责人的感受;西咪替丁在治疗上的成功;西咪替丁在商业上的成功;1988年的诺贝尔生理医学奖;诺贝尔奖摘录;传统的筛选方法;合理药物设计;药物和靶;雷尼替丁的发现;雷尼替丁的发现;侧链与咪丁硫脲相同;其它H2受体拮抗剂;H2受体拮抗剂的构效关系;5－羟色胺受体激动剂;Lead discovery;药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用 –其他的作用通常称为毒副作用 在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。 –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药;例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。 ;Lead discovery;基于生物转化发现先导物;;保泰松的代谢活化;Lead discovery;联苯双酯　;发现;五味子蜜丸和粉剂;“五仁醇”;寻找五味子的有效成分;五味子的有效成分;有效成分--先导化合物;五味子丙素;五味子丙素的全合成;初步的药理研究;药物合成的中间体作为先导物;次甲二氧基与降酶作用有关;进一步的研究;得到新药;研究开发历程;Lead discovery;组合化学（Combinatorial chemistry）的方??产生先导物;组合化学（Combinatorial Chemistry）;苯并二氮卓类化合物组合化学合成;Lead discovery;基于生物大分子结构和作用机理设计先导物;Structure-based drug design;Mechanism-based drug design;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin（氨己烯酸，抗癫痫药）;γ-氨基丁酸(GABA)的降解;;氨己烯酸为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，具有抗癫痫作用，其作用机制为，不可逆地抑制GABA转氨酶(GABA-T)，提高脑内GABA浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨已烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。;Lead discovery;反义技术作为分子生物学的新型抗基因技术，目前不仅广泛应用于生理学、病理学、药理学的基础研究，而且已成为药物发展的新兴策略。利用这一技术开发的药物称为反义药物，通常是指反义寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA单链片段。专门设计的反义寡核苷酸能与特异mRNA的特定序列相杂交，在基因水平阻止致病蛋白质的产生，从而发挥治疗作用。 与传统药物相比，反义药物具有更高的特异性、更优的疗效和更低的毒性。因此，反义药物越来越成为人们研究和开发的热点。;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）;骨架类似物－－肽核酸 Peptide Nucleic Acids (PNA);PNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不同的（2-氨基乙基）甘氨酸结构单元作为骨架，碱基部分通过亚甲基羰基连接于主骨架。PNA在结构上很好的模拟了DNA，碱基与骨架间隔3个键，相邻碱基间隔6个键，空间大小与天然核酸相近，加上结构上其它一些特性，使得PNA保持了对核酸的特异性识别能力。;肽核酸的特点;;第一个反义药物——福米韦生Fomivirsen;;;Lead discovery;幸运发现的先导物;青霉素的发现;青霉素的发现;弗莱明的偶然发现导致了青霉素的诞生，但是要把它实际应用于医疗上却还有一段艰难的路程。因为这种绿色