儿童性早熟的研究进展.pdf

儿童性早熟的研究进展 蔡德培 复旦大学附属儿科医院 性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现。近年来本病的发生率显著增 高，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与 复旦大学儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示目前上海地区儿童性早熟的患病率约 为 1000/10万。 临床上性早熟分为真性、假性及部分性三种类型。真性性早熟即中枢性或促性腺激素释 放激素（GnRH）依赖性性早熟，患儿的发育顺序与正常青春发育相似，但提前并加速，发育 的时相缩短。这是下丘脑－垂体－性腺轴提前发动、功能亢进所致，可导致生殖能力提前出 现。其中大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调，下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产 生过多的 GnRH 所致，即所谓的“特发性性早熟”；只有少数是病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、 垂体、松果体部位的肿瘤等器质性病变所致[1,2]。下丘脑错构瘤系先天发育的异常，由异位 的神经组织过度增生形成，其中含有异位的分泌 GnRH 的神经元，不受正常负反馈机制的抑 制，当 GnRH 呈脉冲样释放时即可引致性早熟[3]。假性性早熟是由于性腺肿瘤、肾上腺皮质 增生或者肿瘤产生大量性激素所致。因大量性激素对下丘脑－垂体产生显著的反馈抑制作 用，故患儿并不具备生殖能力。近年来的研究证实 McCuue-Albright 综合征及家族性高睾酮 血症也属于典型的假性性早熟，是由于促性腺激素的受体异常或受体后的信息转导途径发生 异常所致[4]。McCuue-Albright 综合征系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上 Gs 蛋白α亚基 的基因发生点突变，造成 Gs 蛋白α亚基内在的 GTP 酶活性显著降低，引起腺苷酸环化酶的 持续激活，导致 cAMP 水平的增高与累积，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢 进。其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。家族性高睾酮血 症则系因 LH受体的基因发生点突变，造成该受体在无 LH 刺激下发生自主性的功能激活，引 起腺苷酸环化酶的持续激活，导致 cAMP 水平的增高与累积，从而产生性腺自主性的功能亢 进。另一种较常见的假性性早熟是因摄入含有性激素的药物或食物所致，这种情况近年来有 日益增多的趋势。我们已观察到不少因误服避孕药或因服用含蜂皇浆、花粉、鸡胚、蚕蛹、 动物初乳等制剂后发生性早熟的患儿。部分性性早熟主要是指单纯性乳房早发育，不伴有其 他性征发育及生长加速。可能与患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立，而有暂时性的卵泡 刺激素（FSH）及雌二醇（E ）增高有关。病程大多呈自限性。 2 经过对大量临床病例的观察和对其发病规律的研究，现认为特发性真性早熟的患儿按其 临床特征及病情发展速度的不同可分为快速进展型、缓慢变化型及生长相对迟缓型三类。快 速进展型者病情较重且进展迅速，发育的时相明显缩短，如果未经及时恰当的治疗，大多在 出现乳房发育后 1.5 年甚至更短即出现月经初潮，且随着病程的进展，其骨骼成熟加速、骨 骺提前融合的趋势更形加剧，最终身高往往显著较矮。缓慢变化型者病情较轻且发展较慢， 骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对最终身高的不良影响相对较轻。生长相对迟缓型 者生殖器官及性征的发育提前，但骨骼的生长、成熟相对滞后，与一般规律不符。患儿的 下丘脑－垂体－性腺轴与下丘脑－垂体－生长轴（GHRH-GH-IGF 轴）的功能不同步。下丘脑 －垂体－性腺轴的功能较活跃，但下丘脑－垂体－生长轴的功能显著滞后，骨骼的生长环节 中存在障碍。如果未经恰当治疗，患儿的最终身高往往明显较矮。 临床上衡量骨骼生长发育的指标，除了测量身高及 X 线测算骨龄这些传统指标外，近年 来随着检测技术的发展，出现了一些能够比较精确反映骨骼生长发育状态的定量指标，如骨 矿含量、骨密度、骨钙素、Ш型前胶原的氨基末端前肽等。骨矿含量及骨密度通常采用单光 子或双光子吸收、或双能 X 线吸收仪测定骨组织而得出，反映长骨生长发育的具有代表性的 测量部位为桡骨中下 1/3 交