第二章新农药研究开发的基本思路、途径和方法.pptVIP

第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法 一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计 第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性 所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。 1.正确选定先导化合物能够提高开发成功率； 2.正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。 第二节 先导化合物发现的一般途径 二、 先导化合物的发现、选定和优化程序 第三节 随机合成筛选 一、概述 随机合成(random sythesis)是发现先导化合物经常采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选(random screening)。 如噻嗪酮(buprofezin)的开发 二、随机合成筛选的分子设计思路 三、随机合成筛选的特点 1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化合物越来越困难。 四、组合化学(combinational chemistry) 采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合物结构鉴定。 与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具有下述特点： 图2-10 经典合成与组合化学比较 图2-11 组合库的合成、筛选和结构识别 第四节 类同合成 一、概述 三、生物（电子）等排体 1.概念的提出（演化发展过程）： “生物电子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“电子等排性”（Isosterism）发展和延伸而来。 1919年，Langmuir提出“电子等排体”（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。 表2-2 基于外围电子数目的电子等排体 1951年 Friedman将“生物等排体”定义为：符合最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物。 1974年Hansch提出了新的生物等排定义：在同一标准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物等排体。 1979年Thornber将“生物电子等排体”(bioisostere)定义为：具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团。 2.生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。Grimm的氢化物取代规律和Erlenmeyer所定义的电子等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、三价、四价和环内等价五大类（表2-3）。 非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。 3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。 ②二价电子等排体 表2-1 Grimm的氢化物取代规律 （Hydride displacement law） NH4+ CH4 OH3+ NH3 CH3 FH2+ OH2 NH2 CH2 - FH OH NH CH Na Ne F O N C 氢化物取代规律（Hydride displacement law）具有相同价电子数但不同原子数的基团的理化相似性。 1932年Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排体（表2-2）；并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解