第五章分子病.pptVIP

第五章 人类疾病的生化 与分子遗传学 第一节 分子病 molecular disease ? 是由于基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。 分子病的分类 运输性蛋白病，如血红蛋白病 免疫蛋白缺陷病，如无丙球蛋白血症 凝血及抗凝血因子缺乏症，如血友病 膜蛋白病，如球形细胞增多症 受体蛋白病，如家族性高胆固醇血症 胶原蛋白病，如成骨不全 一、血红蛋白病 血红蛋白（hemoglobinopathy）是由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的遗传病。 （一）人类正常血红蛋白的组成和发育变化 1、血红蛋白的组成 2、血红蛋白的发育变化 血红蛋白的组成 每个珠蛋白分子由两对（4条）肽链构成。 一对是α类链，包括α链、ζ链，由141个氨基酸组成； 另一对是β类链，包括β链、ε链、γ链和δ链，由146个氨基酸组成。 血红蛋白的发育变化 胚胎发育早期：合成胚胎血红蛋白。包括： Hb GowerⅠ（ζ2ε2） Hb GowerⅡ（α2ε2 ） Hb portland（ζ2γ2） （二）人类珠蛋白基因簇 α珠蛋白基因簇（αglobin gene cluster） β珠蛋白基因簇（β globin gene cluster） （三）血红蛋白病的分类 由珠蛋白分子结构异常而导致的疾病称为异常血红蛋白病。 由珠蛋白合成量降低而导致的疾病称为海洋性贫血综合征，又叫地中海贫血。 异常血红蛋白病 （1）异常血红蛋白病的类型 （2）异常血红蛋白的遗传基础 异常血红蛋白病的类型 镰状细胞贫血（sickle cell anemia） 不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies，UHb） 镰状细胞贫血 是一种由异常血红蛋白HbS引起的严重溶血性疾病，以红细胞在缺氧状态下趋于镰刀状变形为特征。 本病特点是反复发作的慢性中度或重度溶血性贫血，以疼痛危象最常见和突出。呈AR。主要发生于非洲黑人，我国南方也有发现。 不稳定血红蛋白病 一般呈AD，为不完全显性，纯合子可以致死，病人几乎均为杂合子。 临床表现与Hb不稳定程度、产生高铁血红蛋白的多少以及不稳定血红蛋白的氧亲和力大小有关。 轻者只在服用磺胺类药物或有感染诱因时，才有明显溶血，重者需反复输血才能维持生命。 异常血红蛋白的遗传基础 1）单个碱基替换 其中多为错义突变 2）移码突变 3）整码突变 4）融合基因 融合基因 两个基因各自融合了对方基因中的部分顺序，而缺失了自身的一部分顺序。 减数分裂期间，同源染色体的同源部分要进行联会和交换，如果联会时配对不准确，就会发生不等交换，造成一部分基因缺失，另一部分基因重复。 Hb Lepore 和 Hb anti-lepore Hb Lepore的β链是由δ和β链融合而成，其肽链的N端同δ链，C端同β链，所以叫做δβ链。 Hb anti-lepore的β链其N端同β链，C端同δ链，叫βδ链 。 地中海贫血 （thalassemia） α地中海贫血：α链合成减少或缺失。简称α地贫。 β地中海贫血：β链合成减少或缺失。简称β地贫。 α地中海贫血α-thalassemia 是由于α链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 表现为1个到4个αgene的缺失或机能障碍。 如果一条16号染色体上的2个αgene都缺失，导致α链合成完全缺乏，这种单倍型称α0地贫； α地中海贫血的分类 1）Hb Bart′s胎儿水肿综合征（Hb Bart′s hydrops fetalis syndrome） 2）HbH病 3）轻型（标准型）α地中海贫血 4）静止型α地中海贫血 Hb Bart′s胎儿水肿综合征 是α0地贫基因的纯合子，基因型为α0/α0或（- -/- -）。 α链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（α2γ2），结果多余的γ链聚合成γ四聚体（γ4），导致Hb Bart′s。 HbH病 是α0地贫和α＋地贫基因的双重杂合子，即4个αgene中有3个缺失或机能障碍，基因型为α0/α＋或（--/-α），β链相对过多，形成β四聚体（β4），导致HbH。 HbH具有较高的氧亲和力，是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基（-SH），易被氧化，导致β4解体成游离的β链。 轻型（标准型）α地中海贫血 是α0地贫杂合子（--/αα）或是α＋地贫的纯合子（-α/-α），前者在东方人中较多见，后者则多见于黑人。 如果双亲为标准型α地贫，子女中可有1/4机会为Hb Bart′s胎儿水肿综合征，如