第五章大环内酯类抗生素(1).pptVIP

* 第五章 大环内酯类抗生素 红霉素的结构与理化性质 2 红霉素的生产工艺 4 3 1 红霉素的生物合成 3 3 概述 一、概 述 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母 体，通过羟基，以苷键和1~3个分子的糖相连结 的一类抗生素。 大环内酯类抗生素 大多数 某些 碱性大环内酯类抗生素 的抗菌活性较强 十六元大环内酯抗生素 抗菌活性最强 多氧大环内酯 多烯大环内酯 蒽沙大环内酯 大环内酯类 按结构划分： 1、多氧大环内酯抗生素 12元环 14元环 16元环 二甲胺基糖 碱性 去氧氨基己糖 竹桃糖 碳霉氨基糖 碳霉糖 作用机理：与核糖蛋白体50S亚基的特殊部位结合，选择性 抑制原核蛋白质合成。对病原性细菌有选择性抑制效应，因 而其毒副作用较低。 2、多烯大环内酯抗生素 四烯 五烯 六烯 七烯 按照所含共轭双键的数目： 分子特征：具有26 ~ 28元大环内酯 多元环内酯环中，具有4~7个共轭双链 四烯 五烯 六烯 七烯 活性 多烯大环内酯和大环内酯抗生素之间的生物学差别 有抗G+、嗜血杆菌属、布鲁杆菌属、奈氏球菌属的活力 无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真菌的活力 抗菌谱 70S核糖核蛋白 细胞膜内的固醇 作用部位 抑制肽酰基合成酶和转移作用 改变细胞的渗透性 作用方式 大环内酯抗生素 多烯大环内酯抗生素 生物学特性 3、蒽沙大环内酯抗生素 环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯 类相似。（一个脂肪链桥经过酰胺键与芳香基团平面两 个不相邻位置相连接） 抗菌谱较广。对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的 作用，还具有抗癌活性。 含萘醌的抗生素 含苯醌的抗生素 二、红霉素的结构与理化性质 来源：由链霉菌产生弱碱性抗生素 去氧氨基己糖 红霉内酯 红霉糖 结构特点：红霉素是由红霉内酯与 去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的 碱性苷。 根据侧链R和R’的不同，分为： H H 红霉素D H CH3 红霉素B OH H 红霉素C OH CH3 红霉素A R’ R 组分 R’ R 组分 物理性质 1、碱性：能与无机或者有机酸类形成在水中溶解度 较大的盐类。 2、结晶形式：白色或类白色的结晶或粉末，3种 3、溶解性：易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙 酯等有机溶剂。不甚溶于水，在水中的 溶解度随温度的升高而减小，55℃时溶 解度最小。（结晶沉淀） 4、无臭，味苦，微有引湿性。 干燥结晶状态稳定 pH6~8的水溶液中稳定 3、稳定性 4、化学性质 1 2 13 1′ 5′ 1′ c、红霉素 二氢红霉素 二氢红霉内酯 a、红霉素 内酯环开裂 不再闭环 OH- H+ b、红霉素 苷键水解 红霉糖胺 + 红霉糖 H+ 去氧氨基己糖 6 mol/L HCl NaBH4 酮基还原 （无抗菌活性） 水解 红霉素B在酸性溶液中比较稳定 红霉素在酸性溶液中不稳定 精制红霉素B 强酸水解 巴豆醛衍生物 三、红霉素的生物合成 红霉内酯 红霉糖 去氧氨基己糖 红霉素 1 丙酰CoA 6 甲基丙二酰CoA 碳标记 Glucose + Fructose 蛋氨酸 + 谷氨酸 侧链 同位素法 四、红霉素的生产工艺 一、生产菌种 红霉素链霉菌 合成培养基 淡黄色变为微带褐的红色 （沙土管或冷冻管保存） 诱变育种 快中子 10~30krad 正变株频率 产量 形态变异 产生孢子 不产生孢子 产量低或不分泌红霉素 颜色特征 与亲本相似 不同于亲本 丧失合成能力 红霉素的生物合成与亲本的培养特征有关 发酵工艺及控制要点 红霉素发酵一般采用孢子悬液接入种子罐，经二级种子扩 大培养后移入发酵罐，利用分批补料的方式，进行发酵生产。 红霉素链霉菌 活化 母瓶 接种、孢子培养 37℃、7~8d、避光 孢子 发酵罐 一级种子培养 二级种子培养 28℃~35 ℃ 孢子培养基：淀粉、玉米浆、硫酸铵等（培养基配比、琼脂） 种子培养基：淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙等 （种子培养基的成分和质量、种子培养消耗功率） 接种量10%、pH7.0 28℃~35 ℃ 放罐 发酵生产及控制要点 红霉素发酵一般都使用复合培养基 C源：淀粉、葡萄糖 N源：黄豆饼粉、硫酸铵 缓冲剂：碳酸钙 前体：丙酸 1、碳源的控制 发酵培养基最适碳源是蔗糖（7.0%） 碳源效果：蔗糖＞葡萄糖＞淀粉＞糊精 葡萄糖+果糖 分解