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第 44 章 人工合成抗菌药Chapter 44 Synthesized Antibiotics Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include quinolones, sulfonamides, trimethoprims (TMP), nitrofurans and nitroimidazole. 第一节??????? 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物概述 药理作用 抗菌作用机理 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 代表药物及其应用 喹诺酮类药物概述 Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。 【药理作用】 Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。 第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。 【抗菌作用机制】 Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。 近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。 The quinolones, by virtue of their oral bioavailability and broad spectrum of antimicrobial activity against aerobic gram-negative bacilli, staphylococci, and gram-negative cocci, are a very important class of antibiotics. They target bacterial DNA gyrase and topoisomerase Ⅳ, and thereby destroy the structure or disturb the replication and transcription of bacterial DNA. Quinolones are mainly used in the treatment of urinary tract