廖明阳教授讲义新药发现毒理学研究策略与新技术新方法介绍知识课件.pptVIP

;我国重大新药创制专项全面实施;现代生物医学技术的发展动态;新靶标发现;创新药物研发基本程序;新药候选化合物的淘汰率;新药研发中的毒理学问题;药物研发过程中面临的问题;20世纪重大药害事件;21世纪(07年)10大药物不良反应事件;我国药品风险大事记;沙利度胺事件震惊世界;抗生素类药物性致耳聋;21世纪毒性试验发展愿景;毒性通路;新范式: 激活毒性通路;现行范式：暴露量-反应关系连续统;;抗氧化剂反应通路;;由低通量测试 高通量测试发展 ;实验动物由单一性模型 特征性模型;基因组转录谱 蛋白质组表达谱 代 谢 组 谱;药物发现阶段的毒理学研究;新药发现阶段毒性研究 —基于阶段的策略;新药发现阶段的毒性筛选 策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs) 能同时进行系列化合物的毒性比较 具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低等特点 毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造; 主要药理学所引起的毒性是指药物直接作用靶标所导致的扩大药理效应。 策略：可先评估此种毒性的种属特性及与人的相关性，在通过结构改造和优化选出具有最佳药代特征的化合物，以尽可能地降低与给药剂量密切相关的毒性。 ; 药物的次要药理效应，即对主要药效靶标之外的其它靶标所介导的效应可导致的毒性 策略：可通过结构活性关系建模确定某类化合物对主要及次要药理靶标的药效，以便找出保留主要药理活性、但无次要药理活性，从而发现无毒性的化合物。 ; 化学介导性毒性的发生与某一个（类）特定化学物的理化性质密切相关，但与药物作用的靶标无关，如氧化应激反应、磷脂病或溶血等 策略：可采用体外筛选模型确定毒性与化合物的理化性质、结构、代谢物及药效之间的关系，并在此基础上进行结构的优化与筛选. 关注化学介导的毒性常与特殊的化学基团和代谢活化过程有关。 ;高通量毒性筛选技术;计算毒理学虚拟筛选技术;药物早期虚拟筛选程序;早期基本毒性实验技术;早期基本毒性试验常用方法;急性毒性检测方法的选用;发现毒理学：;在合成出一系列新化学物后，药理和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量筛选系统进行药效和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物； 在此基础上，确定NCEs的临床前毒性作用机制和定量构效关系, 指导合成毒性较低的系列化合物； 最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价； 按照上述药物开发模式可尽快得到药物的安全性资料，这样使药物研发的费用降低，周期缩短，动物减少，成功率提高。 ; 根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选 预测生物学终点：急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性 基于知识的专家预测系统（Knowledge-based system) 软件：DEREK、Oncologic、HazardExpert （化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出预测 ） 基于数据建模的预测系统（Data driven system) TOPKAT、 MCASE、PASS 、Lazar;早期基本毒性实验技术;早期基本毒性试验常用方法;急性毒性检测方法的选用;实验动物：小鼠; 相邻剂量比值：1.3 结果分析：AOT425StatPgm 统计软件(EPA开发);测试终点;;新药早期高内涵毒性筛选;细胞系统生物学测试;可开展的研究项目: 受试物的死亡百分率试验 (剂量范围探索) HR心率 节律性 可收缩性 形态学;基因修饰动物技术的应用;人类胚胎干细胞的应用;成像技术的应用;转化医学的概念;转化医学概念的背景;“死亡之谷” Valley of Death;转化医学的提出;Bench to Bedside Translation —— 实现从“实验室到床边”的转化;转化毒理学;转化毒理学;转化毒理学的成果转化过程;药物代谢产物研究概况;临床前代谢产物研究的意义;安全性评价相关的代谢研究;评价代谢产物毒性的方法;药物代谢产物毒性试验设计;推荐药物代谢产物的毒性试验;药物代谢产物研究决策流程图;新药微剂量 (0期临床试验)研究;微剂量（0期临床试验）研究背景;微剂量(0期临床试验)研究介绍;微剂量（0期临床试验）研究的目的;微剂量的定义与研究方法;支持0期临床试验的非临床试验; 药物发现、开发、生产、