中试放大和生产工艺规程介绍.pptVIP

手性与手性药物 手性药物的制备方法 外消旋体的拆分 不对称合成和过渡金属催化的基本步骤 从实验室工艺到工业生产，中试放大（又称中间试验）是必不可少的过程。中试放大一方面验证和完善实验室工艺（又称小试）所确定的反应条件，另一方面研究确定工业化生产所需设备的结构、材质、安装以及车间布局等。同时，中试放大也为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。通过中试放大，不仅可以得到先进、合理的生产工艺，而且获得较确切的消耗定额，为物料平衡、能量平衡、设备设计以及生产管理提供必要的数据。在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。中试放大和生产工艺规程是互相衔接、不可分割的两个部分。 第五章 中试放大与生产工艺规程 第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个药品的生产过程可分为若干个生产岗位。 在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程。 其它过程，例如动力供应、包装、储运等等，称为辅助过程。将工艺过程从生产过程中划分出来，只能是有条件地分到一定程度。 例如，原辅材料、中间体和产品的质量监控直接影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列人工艺过程的范畴。 第一节 中试放大 一、中试放大研究方法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。 研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。 确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果：收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。 例如在两步发酵法制备维生素C的工艺中： 一、中试放大研究方法 经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法 1.经验放大法 经验放大法基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和大型装置的过渡。 经验放大法根据空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量（或处理的原料量）是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等。 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 优点：利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程存在的问题很难提出解决办法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。 2.相似放大法 利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。 相似放大法主要是应用相似理论进行放大，一般只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。在化学制药反应器中，化学反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似和反应相似是不可能的。 一般情况下，既要考虑反应的速度，又要考虑传递的速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用，例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。 3.数学模拟放大法 数学模拟放