DPP-4抑制剂的分子结构差异及PKPD特点 (1).ppt

DPP-4抑制根据其母核结构特征可分为两大类型: 拟肽类 DPP-4抑制剂和非拟肽类 DPP-4抑制剂 拟肽类 DPP-4 抑制剂是通过模拟 GLP-1 （DPP-4抑制剂的天然底物）的 N 端二肽结构，并在此二肽的基础上进行结构修饰得到。 非拟肽类DPP-4抑制剂在结构上不同于传统的拟肽类DPP-4抑制剂，其种类比较繁多，主要包括黄嘌呤类，嘧啶类，苯并喹唑啉类等，其结构不是专门针对GLP-1N端二肽结构上改造得到，有些是通过高通量筛选得到 * 药物研发的过程研发人员运用了一些先进的技术，得到了阿格列汀的分子结构 。 通过高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物 最后换用尿嘧啶为母核，简化分子得到用于临床的阿格列汀。 的同时保留了黄嘌呤类系列DPP4抑制剂的特点，最终研发出可以用于临床的新型DPP4抑制剂阿格列汀 第一个运用X衍射方法准确反应出DPP-4的三维结构；使阿格列汀能够精确嵌入到DPP-4的活性部位 PK改善：实现低nmol的结合亲和力，IC5010nmol即可抑制DPP-4; 安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道，而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常 通过高通量筛选得到BDPX黄嘌呤母核骨架的先导化合物，然后利用骨架迁越对结构骨架修饰改进得到喹唑酮衍生物，保留了黄嘌呤骨架中与Tyr631骨架中NH的强氢键，与Tyr547的叠加作用，并进一步提供有利药效基团接近S1口袋和Glu205\Glu206二联体：C2位引入氨基哌啶，与Glu205\Glu206形成盐桥， N3位引入氰基苄基，很好地占据S1口袋，与Arg125相互作用，最后换用尿嘧啶为母核，简化分子的同时保留了黄嘌呤类系列DPP4抑制剂的特点，最终研发出可以用于临床的新型DPP4抑制剂阿格列汀 Management Policy Honda 5-5-09_v03.ppt * DPP-4抑制剂根据与DPP-4的结合方式不同，可以分为共价型和非共价型。 共价型主要是DPP-4抑制剂与DPP-4的Ser630位置发生共价结合， 非共价型在Ser630部位没有结合，与其他DPP-4的活性位点是非共价结合 * SBDD技术即:Structure Based Drug Design,基于结构的药物设计 非拟肽类DPP阿格列汀在设计时首选确定DPP-4的三维结构和活性位点，然后针对DPP-4活性位点设计先导化合物，先导化合物经过不断的结构改造，最终得到阿格列汀。 DPP-4的活性位点主要有络氨酸631，精氨酸125，谷氨酸205和206，酪氨酸547等，阿格列汀通过四种作用力分别与DPP-4的上述活性位点进行结合， 如图所示，1号部位与DPP-4的酪氨酸547产生π叠加作用，2号部位与酪氨酸631,精氨酸125通过氢键结合，3号部位与DPP-4的S1口袋产生疏水作用，4号部位谷氨酸205,206通过静电作用相结合 * 维格列汀和沙格列汀属于共价型DPP-4抑制剂，两者的结构中均有能与Ser630结合的部位 包含Ser630在内的S1口袋，在DPP-4，DPP-8, DPP-9中都有存在，属于三者高度同源的结构， 所以药物若可以与DPP-4的Ser630发生共价结合，可能会导致药物对DPP-8/9的选择性差,且目前没有证据显示与Ser630的结合能够增强疗效。 * 表中列出的是5种DPP-4抑制剂对DPP-4的选择性差异， DPP-4，DPP-2，DPP-8，DPP-9和FAP都属于DPP家族成员， DPP家族成员间有相似的功能或者结构 * DPP-8在体内广泛存在，主要分布在脑和睾丸和脑内的细胞质中，可能参与T细胞的激活过程；DPP-9主要分布在肝脏，心脏和骨骼肌，生理作用尚未明确。 动物试验中观察到抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关，如血小板减少、贫血、网织红细胞减少、脾大等。 100(5/10):100mg/kg，5/10:10只动物中有5只 * 维格列汀和沙格列汀对DPP-4的选择性较低， 在临床前研究中观察到了猴子的不良反应， 与上述抑制DPP-8/9产生的毒性作用很相似 我们可以推测这种不良反应的产生可能是因为对DPP-8/9选择性较低的原因 * 这张讲DPP-4抑制剂的药物代谢动力学特点 DPP-4抑制剂在人体的吸收，分布，代谢及排泄均有涉及 Tmax是达峰时间，表示血药浓度达到最大峰值时的时间 Vss为稳态表观分布容积 t1/2为半衰期，表示血药浓度降低至一半的时间 * * CYP酶即细胞色素氧化酶，是肝脏进行药物代谢的关键酶，大部分药物在体内的代谢通过CYP酶进行，阿格列汀几乎不经由CYP450代谢，因此阿格列汀与CYP450抑制剂或底物合用时，基本不会影响其药效与安全性，减少药物相互