CDKN2A基因变异与肿瘤.docVIP

CDKN2A基因变异与肿瘤 ? 114?中国优生与遗传杂志2007年第15卷第7期 CDKN2A基因变异与肿瘤 王静.张小为综述(北京大学第三医院妇产科,北京100083) 摘要:细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)为抑癌基因,编码两种周期抑制蛋白pl6INK4a和pl4ARF;进而 通过pl6INK4a—CDK4(和CDK6)一pRb途径和pl4ARF—mdm2一p53途径发挥细胞周期调控作用.研究发现在多种肿瘤 中均存在CDKN2A的基因变异,现就近年来的研究状况做一简要概述. 关键词:肿瘤;CDKN2A;基因变异 中图分类号:R344.7文献标识码:A文章编号:1006—9534(2007)O7一Ol14一O3 ThealterationsofCDKN2Ageneandtumor.WANG胁,ZHANGXiao—wei.(DepartmentofObstetricsandGynecology, PekingUniversityThirdHospital,Beng100083,China) Abstract:Cyclin—dependentkinaseinhibitor(CDKN2A)isanimportanttumorsuppressorgene,whichbelongstocyclin—de— pendentkinaseinhibitorfamily.Itplaysacriticalroleinregulatingcellproliferatinandapoptosis.CDKN2AgeneisalsocalledINK4a — ARFgene,anditencodestwoproteinsnamedaspl6INK4aandpl4ARFwhichactionsbyRbandp53respectively.Researchers paymoreattentiontoitsroleintumorigenesisbecauseofitsalterationsinvarioustumors. KeyWOrds:Tumor;CDKN2A;Genealteration 细胞周期依赖性激酶抑制基因(cyclin—dependentkinase inhibitor,CDKN2A),是一种重要的抑癌基因,属于细胞周期 依赖性激酶抑制因子基因家族,具有调节细胞增殖与凋亡的 作用. CDKN2A基因又称INK4a—ARF基因,其编码的 pl6INK4a和pl4ARF蛋白分别通过RB和p53蛋白发挥作 用.CDKN2A基因在诸多肿瘤中的改变,使它在肿瘤发生中 的作用日益受到重视. 一 ,CDKN2A的基因结构和功能 人CDKN2A定位于染色体9p21,编码两种不同的抑癌 蛋白,一是细胞周期依赖性激酶抑制蛋白pl6INK4a,由外显 子1,2和3编码;另一个为其可变读框基因(alterative readingframe,ARF)pl4ARF(小鼠为pl9ARF)产物,由外显 子18,2和3编码.pl4ARF和pl6INK4a有相同的外显子 2,3,但其阅读框架不同,因此pl6INK4a和pl4ARF的氨基 酸顺序完全不同.pl6INK4a约8.5kb,由3个外显子和2个 内含子组成,编码156个氨基酸的核结合蛋白,分子量为16. 6kD,它抑制细胞周期的主要作用:(~pl6INK4a能与cyclinD 竞争性结合CDK4/6,抑制CDK4/6的激酶活性,阻止细胞进 入S期和DNA合成启动;②影响pRb在肿瘤细胞周期调节 中的作用.通过抑制CDK4/6激酶的活性而使pRb不能磷 酸化,未磷酸化的pRb增多抑制细胞增殖.同时高磷酸化的 pRb可诱导pl6INK4a基因的表达和与CDK4/6结合抑制 CDK4/6的活性,最终使pRb的磷酸化程度减弱.因而 pl6INK4a在cyclinD—CDK4/6一pRb—E2F细胞周期调节途 径中起着负反馈的作用.pl6INK4a基因的变异或其蛋白的 失活会导致cyclinD—CDK4/6一pRb—E2F调节途径的失控 使细胞过度增殖而导致肿瘤发生. 人pl4ARF蛋白由132个氨基酸组成,分子量为13.9kD, 与小鼠蛋白50%一致,共转染实验证明pl4ARF和pl9ARF氨 通讯作者:张小为 基酸能诱导细胞周期停滞….pl9ARF通过减弱mdm2(mu- rinedoubleminute2)介导的p53的降解而起作用.Stott等 用免疫共沉淀法证明pl4ARF,mdm2和053形成一个三体复 合物,而且p53的共沉淀必须在mdm2存在的情况下才能实 现,p53的突变导致其失去结合mdrn2的能力而不能形成三 体复合物.CDKN2A对细胞的调控主要是通过两条途径: pl6INK4a—CDK4(和