天然药物化学 第三十三章 抗生素(2).ppt

本次课主要内容： 一、大环内酯类抗生素的抗菌作用及应用 二、红霉素的应用及主要不良反应 三、其他大环内酯类抗生素的作用特点 抗菌作用： 抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性， 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 抗菌机制： 主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 对哺乳动物核糖体几无影响。 耐药机制： 产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLS耐药。 药代动力学： 吸收，不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。 传统大环内酯类 G+菌，G-球菌，厌O2球菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸收差。 胃肠反应多 罗红霉素 口服生物利用度及血药浓度高于同类药，组织渗透性好， t1/2较长（11小时）。体内抗菌作用强于红霉素。 克拉霉素 口服吸收好组织浓度高，尤其皮肤、肺和扁桃体。对大多数G+菌作用强于红霉素，可用于敏感菌感染。 二、林可霉素类 包括林可霉素和克林霉素。 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。 抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎。 三 、 多肽素类 万古霉素 抗菌机制：胞壁粘肽合成，对胞浆中RNA合成也具抑制作用。 体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。 抗菌谱与临床应用：G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎。 不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。 多粘菌素 抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。 体内过程：口服不吸收。分布穿透力差。体内代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。 抗菌谱与临床应用：G-菌作用强，主要治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。 不良反应： 毒性反应大（肾、神经、过敏）。 * 第三十三章 抗生素 是一类具有14~16碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。 共同结构： 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等。 15元环：阿奇霉素。 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。 第二节 大环内酯类、林可霉素及其他抗生素 一、大环内酯类 第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素； 第二代:罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。 特点： 主要用于需氧G+、G-球菌和厌氧球菌等感染，对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗。 新大环内酯类 抗菌作用↑ 胃酸稳定，生物利用度↑，组织内药物 浓度↑，t1/2↑ 胃肠反应少 红霉素 【体内过程】 红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制剂为肠溶片或酯化物（依托红霉素/无味红霉素），其抗酸，口服吸收好。乳糖红霉素供iv。 [抗菌作用]通常抑菌、高浓度杀菌 1. 对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感； 2.对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。 3.对β-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有效。 [抗菌机制] 与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成 [耐药性] 金葡菌对红霉素易产生耐药性，且与其他大环内酯类药物有完全交叉耐药性。 原因：l靶位改变； l 产生水解酶； l促进主动外排系统等。 1．军