沈阳药科大学药剂学课件 生物技术药物制剂.pptVIP

第十九章 生物技术药物制剂 大纲要求 掌握：生物技术的基本概念，生物技术药物的结构特点与理化性质，蛋白质类药物的一般处方组成，液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 熟悉: 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 了解：生物技术药物的研究概况，非注射给药系统，新型注射(植入)给药系统 一、生物技术的基本概念（掌握） 生物技术或称生物工程是应用生物体（包括微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术 现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程，此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。 采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物 二、生物技术药物的研究概况（了解） 目前国内外已批准上市的生物技术药物产品约40余种，见表19-1 正在研究的有数百种之多，部分正在研究的生物技术或其他来源的药物列于表19-2中，这些药物均属肽类与蛋白质类药物 随着生物技术药物的发展，肽和蛋白质药物制剂的研究与开发，已成为医药工业中一个重要的领域 也给药物制剂带来了新的挑战 挑 战 生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质—稳定性 这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便 ——顺应性 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点 蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置； 二、三、四级结构为高级结构或空间结构 高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响 2．蛋白质的高级结构 二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有?螺旋结构与?折叠形式 三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合方式系一条多肽链中所有原子的空间排布 四级结构是指具有三级结构的蛋白质各亚基聚合而成的大分子蛋白质 蛋白质高级结构示意图 蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布 这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级键的生成与断裂，但不涉及共价键的生成与断裂 蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象时才有生物活性 形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。除二硫键为共价键外，其余都是非共价键，维持蛋白质构象是弱作用力 （二）蛋白质的理化性质 1．蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大 （2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的?-氨基，谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电 因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子 2．蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性 蛋白质的降解途径：共价键改变引起蛋白质不稳定的化学反应有水解、氧化、消旋化和二硫键的断裂与交换(蛋白质的特有反应) ，有时几种反应同时进行 蛋白质稳定性监测数据表明其降解过程不符合 Arrhenius关系，故蛋白质类药物稳定性的加速实验中应慎重选择其最高温度 1）蛋白质的水解 蛋白质可被酸、碱和蛋白酶催化水解，使蛋白质分子断裂，分子量逐渐变小，成为分子量大小不等的肽段和氨基酸 完全水解是在5.7mol／L盐酸中，于110℃高温20h可完全变成氨基酸 不完全水解是在酶或稀酸等较温和的条件下进行，水解产物有肽段与氨基酸 蛋白质在4.2mol/LNaOH溶液中水解10h，使蛋白质完全水解，碱水解对半脱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸等有破坏作用，同时使各种氨基酸发生消旋 2）蛋白质的氧化 蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸，如甲硫氨酸、半胱氨酸可以在一些氧化剂的作用下氧化，而使一些多肽类激素和蛋白质失去活性 影响氧化的因素有温度、pH值、缓冲介质、催化剂的种类和氧的强度等 巯基的氧化在碱性条件下，特别是在金属离子（如Cu2+）的存在下容易发生 3）外消旋作用 某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L-型化合物转变为D-型和L-型各50％的混合物，彼此旋光值抵消，失去旋光