复旦大学2016-2017学年第一学期期末考试试卷.PDFVIP

复旦大学2016-2017 学年第一学期期末考试试卷 课程名称： 药物设计学 课程代码： PHAR130011 开课院系： 药学院 考试形式： 读书报告 学生姓名： 李祉宁 学号： 专业： 药学 得分： 基于结构的p53 突变体Y220C 小分子稳定剂的药物设计 ——且谈氟原子-蛋白相互作用在药物设计中的应用 摘 要 p53-Y220C 突变体的稳定剂的发现与结构优化是抗癌药物研发的热点之一，我通过 仔细阅读Harnessing Fluorine –Sulfur Contacts and Multipolar Interactions for the Design of p53 Mutant Y220C Rescue Drugs 这篇论文后并对其背景与内容进行理解，结合 《药物设计学》课程内容的所学习的基本原理与方法，对此篇文献进行了探讨、总结。写成 此篇论文的读书报告。探讨了p53-Y220C 突变体稳定剂药物开发的策略，并对其所运用的对 氟原子-蛋白相互作用在药物设计领域的应用等做了更深层次的探讨。 关键词 p53；小分子稳定剂；分子间相互作用；氟原子；药物设计 1 引言 1.1 基于结构的药物设计是作用于靶点的小分子药物开发的有效手段 基于结构的药物设计（structure based drug design，SBDD）是寻找新结构药物 的主要手段。其从靶点和配体的三维结构出发，以靶点和配体间的分子识别为基础，发 现活性化合物并引导先导化合物发现走向理性化。SBDD 的策略根据设计模板的来源分 为基于受体结构的药物设计（receptor structure-based drug design）和基于配体结 构的药物设计（ligand structure-based drug design）。 SBDD 实际上是整合了多重技术，包括分子生物学、计算化学和生物信息学。而具有 跨时代意义的，是计算机辅助药物设计(computer aided drug design, CADD）方法的 发现与运用，CADD 应用各种理论技术方法和分子模拟技术将SBDD 的思路以计算机的方 法加以实现，为药物设计提供了强有力的基本工具和研究手段。 随着计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学等计算方法与药 学科学的渗透，计算机科学中的数值计算、数据库、图形学以及人工智能广泛应用于药 物分子和生物大分子的三位结构研究，为构象分析、药物作用模式认定、机制推测、数 据库搜寻和SAR研究提供了先进的研究手段和方法。CADD作为一种借助计算机进行SBDD 的方法，极大程度的加速了先导化合物的发现，平均能缩短药物研发周期0.9-1 年，也 被越来越多的国内外制药公司用于新药研发。综上，我们可以认为基于结构的药物设计 与计算机辅助设计是作用于靶点的小分子药物开发与小分子优化的有效手段。 1.2 p53 突变体Y220C 蛋白是抗癌药物研发的重要靶点 p53 蛋白是由p53 抑癌基因表达的一种重要的肿瘤抑制蛋白质，具有阻滞肿瘤细胞 生长、促进肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等多种生物学功能。p53 共含有393 个 氨基酸，其中 94～292 位氨基酸为该蛋白质的核心结构域，被定义为p53C。据统计， 约50%的人类癌症是由p53 突变引起的。其中大多数突变位于p53C 结构域，如Y220C、 R248Q、R248W、R273H、R175H、G245S、R245S 和R282H。除了上述常见的突变位点外， [1] 在p53 的C 或N 末端结构域也会发生一些突变，如R337H 。野生型p53C 的稳定性很 差，其熔解温度约为44℃，在体温环境下该蛋白质的半衰期约为9min。而突变会进一 步降低p53C 的稳定性，加速其变性及聚集沉淀，从而阻碍其抑癌功能的发挥，同时还 会大大增强肿瘤的转移和侵袭能力。因此，开发能够提高p53 突变体稳定性的药物是一 个有效的治疗