病理生理学——细胞信号转导异常和疾病.pptVIP

* * 根据以上变化，所以目前临床上有时使用血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、?受体阻滞剂、 Ca2+拮抗剂等治疗高血压左心肥厚，因为它们均可纠正细胞内信号转导异常，防治或逆转高血压所致的左心肥厚。 * * 在30％的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代。变异的ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的ras蛋白甘氨酸12变为颉氨酸，使其处于持续激活状态。 * 核因子kB(nuclear factor-kappa B，NF-kB)最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白k轻链基因的kB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知kB序列存在于多种基因的启动子和增强子中，NF—kB通过调控其基因转录，在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。 3. 肿瘤 恶性肿瘤有三个重要特征: ① 增殖失控； ② 分化异常； ③ 凋亡异常。 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入和干扰细胞内的信号转导过程。 1）促细胞增殖的信号转导过程 （1）生长因子样物质表达增多 某些癌基因可以编码GF样活性物质(TGF?/FGF/ PDGF等) ，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。如v-sis癌基因的表达产物与PDGF ?链高度同源，此类癌基因激活可使GF物质生成增多，在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。 （2）生长因子受体类蛋白表达增多 某些癌基因可以表达GF受体的类似物，通过模拟GF的功能受体起到促增殖的作用。例如，v-erb-? 癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。 在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。 （3）细胞内信号转导蛋白的改变 某些癌基因（如src）产物具有较高的TPK活性，可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 某些癌基因产物是信号转导蛋白，如ras癌基因编码的 P21ras 具有G?的作用，可在 Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。 2）抑制细胞增殖的信号转导过程 转化生长因子?(TGF?)对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及诱导凋亡的作用。在胃肠癌/肝癌及淋巴瘤中有TGF?Ⅱ型受体(T?RⅡ)的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体或Smad4的突变可使TGF?的信号转导障碍而致肿瘤发生。 3）癌基因产物致细胞信号转导障碍特点 （1）多途径：受体前，受体后等。 （2）多方式：催化PTK、模拟配体受体结合等。 （3）正负调节协同作用：如抑癌基因产物作用减弱起负调节作用。 五、细胞信号转导调控与疾病防治 所谓信号转导治疗(signal transduction therapy)的方法，就是以信号转导蛋白为靶分子的治疗方案。尤其对肿瘤、AS、血管成形术后再狭窄等增殖性疾病的治疗研究意义重大。 1. 抑制PTK介导的细胞信号转导途径 由于85％与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是PTK，且肿瘤时PTK活性常常升高，故以PTK 为靶分子可阻断细胞增殖。 1）采用单抗阻断配体与受体PTK结合： 如：抗EGF受体胞外区的单克隆抗体能抑制人鳞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；已用于肿瘤的临床实验治疗。 2）抑制PTK的催化活性： 信号转导的研究为药物干预开创了一个新领域，设计特异性抑制PTK活性和细胞生长的药物，是开发抗肿瘤药物的重要方向。 局部应用选择性或非选择性PTK抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减轻或防止再狭窄的发生。 ras是介导PTK信号转导途径的关键分子，抑制ras向膜转移可阻断其激活，或应用无活性突变的ras阻断ras信号转导