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5.5 清洁验证专题5.6设备验证专题 第八组 5.5.1 清洁验证概述 （1）清洗的概念 （2）清洁的概念 （3）清洁规程的概念 （4）清洁验证的的定义 （5）清洁验证的工作阶段 5.5.2 清洁方法的选定 ○清洁方式：手工清洁和自动清洁 ○清洁规章内容：18条 ○选用清洁剂的原则：①根据将要去除的残留物选用清洁剂②不腐蚀设备③安全、无毒、无害④环境友好⑤组成简单、成分确切⑥价廉、易得⑦对去除微生物有效⑧本身非常容易去除⑨低发泡性 5.5.3 清洁验证的合格标准 最大允许残留量限度（ARL）：指某一设备经清洗后，其表面残留的药物（或清洁剂）的最大允许量。 最难清洁物质 什么物质可以作为最难清洁物质？ ①由于对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的威胁，通常的做法是将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质 ②如果辅料的溶解度非常小，则根据具体情况决定是否也应该将该辅料列为最难清洁物质进行考察 ③如果存在两个以上的活性成分，其中最难溶解的成分既可作为最难清洁物质论处 最难清洁部位和取样点 流动为层流的部位 一些设备的死角 清洁剂不易接触的部位 容易吸附残留物的部位 压力和流速迅速变化的部位 残留量限度的确定 确定残留物限度标准的原则 （1）分析方法客观能达到的能力 （2）生物学活性的限度 （3）以目检为依据的限度 （1）残留物浓度限度10mg/kg，即以10mg/kg为限度的合格标准 （2）生物学活性的限度—最低日治疗剂量的1/1000 （3）肉眼观察限度：不得有可见的残留物 （4）特殊情况下限度的制定 5.5.4 取样与检验方法学 5.5.4.1 最终淋洗水取样 优点：取样面积大，对不用拆卸或不宜经常拆卸也能取样。适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用与设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。 缺点：当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或干结在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。 擦拭取样 优点：能对最难清洁部位直接取样 缺点：很多情况下须拆卸设备后方能直接反映出各取样点的清洁情况，为优化清洁规程提供依据 擦拭工具和溶剂 擦拭取样操作规程 检验方法 取样验证 5.5.5 清洁方法的优化 5.5.5.1 选择最难清洁的产品为参照产品 参照产品的选择原则：①将所有产品列表②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目③对每个产品的评价项目打分④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类⑤计算各产品的最大允许残留限度⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水或水溶性清洁剂和有机溶剂两类，应分别选择一种参照产品⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。 5.5.5.2将多个产品分组 分组原则 类似的毒性 类似的处方 在清洁溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上进行生产 5.5.5.3将多种设备分组 分组原则： 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸 5.5.6清洁验证方案 包含的内容①验证目的，明确待验证的设备和清洁规程②清洁规程，待验证的清洁方法的SSOP，应当在验证开始前确定下来，在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定③验证人员，列出验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责，对相关操作人员的培训要求④产品及规格⑤参照产品（最难清洁的产品）及合格标准，阐述确定参照产品的依据，确定合格标准的据算过程和结果。 ⑥取样，说明取样工具、溶剂，用示意图、文字等指明取样位置、取样方法及其验证情况等⑦检验，说明主要检验仪器、取样方法及其验证情况等⑧漏项及偏差处理方法⑨验证试验次数，规定为证明待验证清洁规程的可靠性，验证试验必须重复的次数，一般至少连续进行3次试验，所有数据都符合合格标准方可⑩附件 5,5,7清洁规程的再验证 ①清洁剂改变或清洁程序做重要修改 ②增加生产相对更难清洁的产品 ③设备有重大变更 ④清洁规程有定期再验证的要求 5.6 设备验证专题 压片机设备的验证内容：①验证实施②验证记录③验证结果 验证实施的主要步骤：①设计确定/预确认②安装确认③运行确认④性能确认⑤验证结果讨论⑥再验证周期⑦验证小组会签 隧道式干热灭菌器： 隧道式干热灭菌器： 预热 最终清洁瓶子的预热 （A ） 灭菌 干热灭菌 （B） 冷却段 冷却 （C）