分析磺胺类药物及抗菌增效剂.ppt

磺胺甲恶唑 近年，由于新型抗生素和喹诺酮类药物的迅速发展，磺胺类药物的毒副作用成为突出问题，使临床应用受到明显限制。目前磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感染，如磺胺嘧啶 ，磺胺甲恶唑，并与抗菌增效剂制成复方使用。 目前，具有磺酰胺结构的降糖药和利尿药已作为磺胺类药物的主要用途。 但由于磺胺类药物的出现创造了代谢拮抗理论,这类药物在药物化学发展史上具有重大意义。 抗菌增效剂 本身具有抗菌作用，并且与其它抗菌药在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用之和，并有效降低了单独使用的耐药性。 发现 5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物 它们对二氢叶酸还原酶具有抑制作用 广谱抗菌药 美替普林 溴莫普林 甲氧苄啶 作用机制 选择性地抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶的形成，从而影响微生物核酸的合成，使其生长繁殖受到抑制 酶 为何抗菌增效剂对人体毒性很小？ 在于甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异，它对哺乳动物的二氢叶酸还原酶的亲合力是对微生物的1/10000至1/60000，所以它对哺乳动物的毒性很小。 磺胺类与抗菌增效剂联用的增效机制 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，不仅使其抗菌作用增强数倍至数十倍 而且联用使复方对细菌的耐药性降低 抗菌增效剂除了与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素的抗菌作用。 甲氧苄啶 TMP 5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺 复方新诺明 甲氧苄啶+磺胺甲噁唑(5:1)：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒，疗效与氨苄西林相当 磺胺甲噁唑 其它抗菌增效剂 美替普林 溴莫普林 四氧普林 要点 最早发现的磺胺类药物：百浪多息 磺胺嘧啶的临床用途 磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑的结构式 磺胺类药物的作用机制：抑制二氢叶酸合成酶 代谢拮抗理论（磺胺类药物作用机制的研究对药物化学发展的贡献） 磺胺类药物的构效关系 甲氧苄啶的化学名及结构式、作用机制：抑制二氢叶酸还原酶 磺胺类药物与抗菌增效剂的作用原理（增效机制） 复方新诺明由哪两种药物组成（磺胺甲恶唑+甲氧苄啶） 磺胺嘧啶的临床应用 由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地，至今仍作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使用。 磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 磺胺甲恶唑 磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对胺基苯磺胺）,从而抑制二氢叶酸合成酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶），导致细菌二氢叶酸合成受阻。 伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制） 代谢拮抗理论 利用生物电子等排原理设计的与生物体内基本代谢物（底物）的结构相似的化合物，其与底物竞争性与酶结合，在酶的作用下与第三种物质形成伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响细胞的正常生长和代谢。 磺胺类药物的构效关系 磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰胺基上氨基的氢原子被单取代活性增强，以杂环取代更佳。双取代活性消失。 磺胺 磺胺嘧啶 甲氧苄啶 TMP 5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺 甲氧苄啶的作用机制 选择性地抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶的形成，从而影响微生物核酸的合成，使其生长繁殖受到抑制 磺胺类与抗菌增效剂联用的增效机制 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，不仅使其抗菌作用增强数倍至数十倍 而且联用使复方对细菌的耐药性降低 本章分类 第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 抗结核药物 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第四节 抗真菌药物 第五节 抗病毒药物 第六节 抗寄生虫药 第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂 在磺胺类药物问世之前，西医对于细菌感染性疾病治疗，都因无特效药而感到非常棘手。 磺胺药的先驱百浪多息是第一个用于临床的抗菌药 (1932)。 百浪多息是于1932年被杜马克发现的，为克服它水溶性小的缺点，又合成了可溶性百浪多息 百浪多息 可溶性百浪多息 寻找抗菌的药效基团 但是后来发现无论是百浪多息还是可溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内才有效，这说明（可溶性）百浪多息里面一定是分解出某个药效基团而发挥抗菌作用。 寻找抗菌的药效基团 初步认定：曾以为百浪多息中的偶氮基团是药效基团，所以法