IL-6：“我本就天生强大,何须自然要强”.docVIP

IL-6：“我本就天生强大，何须自然要强” IL-6作为细胞因子中的“超级明星”，堪比“梅罗”，“进可攻，退可守”。IL-6在人体代谢、自身免疫、细胞分化、疾病治疗等方面都有重要作用。IL-6信号传导通路中的不同分子更是作为多种疾病治疗的靶点，被用来开发抗体药物。下文我们将会对这些进行综述概括。 白介素IL-6属于多效细胞因子，仅仅是“昵称”就有一大堆：B细胞分化因子、干扰素β2、肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激因子-2。IL-6在功能方面更是强大，能够促进T细胞群体扩增和活化以及B细胞分化，调节急性期反应，可以影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为的激素样属性。此外，IL-6促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾小球膜细胞的增殖、以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长。IL-6还可以控制各种稳态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，影响心情、疲劳、抑郁、以及造血。 IL-6的“天生强大”还体现在：它几乎可以由所有的基质细胞和免疫系统细胞产生。 IL?6 is secreted by monocytes and macrophages after engagement of Toll-like receptors (TLRs) by, for example, lipopolysaccharides (LPS); by fibroblasts, keratinocytes, astrocytes and endothelial cells after IL?1 stimulation; and by subsets of activated B cells and T cells and by microglial cells after viral infection14. IL?6 is important for regulating B cell and T cell responses and for coordinating the activity of the innate and the adaptive immune systems. Moreover, IL?6 is needed for regeneration of the liver15. From Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages 395–412 (2018) （英文做成引文的格式，卡片的样式） IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子，当然，IL-6的合成还有其他途径促进，如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子。IL-6的产生可通过微小RNA（例如let-7a）、RNA结合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase-1）和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”等进行调节。 IL-6功能强大，来源多样，但是表达量却不能过高，不能“要强”。在正常人体的血清中IL-6生理浓度相对较低（1-5pg/ml），但是当一些疾病发生时，它的浓度就会急速上升。在极端情况下，比如脑膜炎球菌败血性休克中，IL-6的表达量可以达到每毫升几微克，是正常生理浓度的近千倍。研究证明，IL-6在感染、自身免疫或癌症的情况下会快速诱导，大量表达，IL-6含量增加能更好地预测疾病。 IL-6的急性表达可以刺激各种细胞群体在人体产生以防御为主的非特异性反应，诱导广谱的急性期蛋白表达，如C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、铁调素、触珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶。当然IL-6也可以减少白蛋白、细胞色素P450、纤连蛋白和转铁蛋白等多种蛋白的表达。 IL-6控制B细胞和体液免疫（见下图）。IL-6可控制B细胞和浆细胞的生存、种群扩增和成熟。例如，通过STAT3调节转录因子Blimp-1与抗体分泌，并且产生大量免疫球蛋白血浆细胞。IL-6还控制T细胞中IL-21的表达，IL-6和IL-21的STAT3活化增强Bcl-6的表达和TFH细胞的产生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，这种相互关系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功能。通过Toll样受体对B细胞的先天活化也控制B细胞产生。IL-6与IL-1b组合提供了产生IL-10分泌调节性B细胞的必需信号。 IL-6在多种癌细胞中过量表达。IL-6和STAT3信号传导不仅对于肝脏中的癌症发展是重要的，而且在其它组织如肺、乳腺、肠上皮和造血室中也是必需的，这表明癌细胞更广泛依赖IL-6信号传导。总之，癌细胞中的IL-6信号传导具有促进肿瘤生长、进展和复发的巨大危险。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎症细胞因子之一。IL-6通常用