第十九章 抗生素教学课件.pptVIP

* 4、 半合成方法 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA 7-ADCA 得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。 * 例：头孢氨苄的合成 4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins * 三、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors * 非经典的β-内酰胺抗生素 1、碳青霉烯 2、氧青霉烷 3、青霉烷砜类 4、单环β?内酰胺抗生素 亚胺培南 克拉维酸 舒巴坦 氨曲南 β?内酰胺酶抑制剂 * 1、碳青霉烯类（Carbapenems） 沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin 抗菌谱较广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。 * 亚胺培南Imipenem 为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数β-内酰胺酶高度稳定。 临床常与肾肽酶抑制剂西拉司丁合用 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。 1、碳青霉烯类（Carbapenems） * 2、氧青霉素类 克拉维酸　Clavulanic Acid 第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。 单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。 氢化异噁唑环 * 3、青霉烷砜类 舒巴坦　Sulbactam 为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。 与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。 * 互联体前药-舒它西林 双酯结构的前体药物 舒巴坦口服吸收少 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam 氨苄西林 舒巴坦 * 4、单环β-内酰胺类 氨曲南Aztreonam 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活 性的观点 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于β-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 * 氨曲南Aztreonam 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小 对各种β-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。 未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。 能透过血脑屏障副反应少 4、单环β-内酰胺类 * 小结 重点药物 青霉素、阿莫西林、头孢氨苄 半合成青霉素和半合成头孢菌素 改造方法、分类特点 6-APA、7-ADCA、合成 β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系 β-内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理 * 1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。 2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。 思考题 * Tetracycline Antibiotics 第二节、 四环素类抗生素 * 苯并蒽环结构,C-4为α结构, 由放线菌产生, 天然四环素类具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。 天然四环素类 天然四环素类 金霉素：现已少用，通常制成金霉素软膏 土霉素：副作用大，已淘汰 四环素：常用，制成盐酸盐 * * 理化性质 1 酸碱性 2 稳定性 –酸性消除 –酸性异构化-二甲氨基 –碱性异构化-内酯结构 3 和金属离子的反应（同沙星类） 化学性质 一、酸碱性：酸碱两性 酸性：烯醇结构 碱性：二甲氨基 * 化学性质 稳定性 弱酸：脱水消除 1.酸性条件下 强酸：差向异构化 * 理化性质 脱水消除导致药物活性消失 差向异构化导致活性下降，毒性增加 * * 对强酸不稳定，发生重排 青霉素G的化学性质 胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药 对稀酸不稳定，发生重排 * 对碱不稳定，水解 青霉素G的化学性质 在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易