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左乙拉西坦(Levetiracetam)的合成设计分析 摘要 本文综述了抗癫痫药——左乙拉西坦的合成路线方法，并对不同的合成路线进行了分析 和评价。 关键词：左乙拉西坦；合成；抗癫痫药 Synthesis and analysis of Levetiracetam Abstract A brief historical survey and recent development in synthesis of Levetiracetam which is used as a new type of antiepileptic drug, were reviewed. The synthesis methods were summarized on the basis of the different synthetic strategies. Keywords: Levetiracetam;ynthesis;ntiepileptic drug 第一章 前言 1.1 作用机制 癫痫是一种脑灰质突发、局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病, 以突然 性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用2 种方式治疗: ① 减轻或防止中枢病灶神经元 的过度放电。② 提高正常脑组织的兴奋阈,减弱病灶兴奋扩散,防止癫痫的发作。现有的抗癫 痫药多以第2 种方式发挥作用。 左乙拉西坦(Levetiracetam)是比利时UCB 公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，主要用于 治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000 年4 月获得美国FDA 批准并在美国上市，是目前 报道的唯一具有预防癫痫发生的抗癫痫药物。 左乙拉西坦为一种乙酰吡咯烷类化合物，其抗癫痫机制可能为：①与脑内突触囊泡蛋白 SV2A 结合。实验表明脑膜及缺乏SV2A 的纯化小鼠突触囊泡不与氚标记的左乙拉西坦衍生 物结合，表明SV2A 为左乙拉西坦结合的必须条件。左乙拉西坦与SV2A 在脑内有很 的亲 和性(但与SV2B、SV2C 的作用反之)，且与抑制痫性放电密切相关。②抑制海马CA1 区锥 体神经元 电压激活的N 一型钙通道。③通过解除负性变构剂(B-carbolines 和锌)对GABA 能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强中枢抑制作用。④阻断大脑皮层GABA 受体下调， 并将下调的受体滞留于海马而增强GABA 对神经元回路的抑制作用。动物实验研究表明左 乙拉西坦不仅能控制杏仁核点燃大鼠惊厥发作，还可显著持久地缩短点燃后放电时间。最新 研究表明，左乙拉西坦还可在突触前阻断神经递质释放，但确切机制不明，可能是通过与选 择性表达于神经末梢突触前膜的某种蛋白结合而发挥作用。另外，左乙拉西坦可通过减少红 藻氨酸盐- -氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流(mEPSCs) 的幅度及频次调节大脑皮层的AMPA 受体，这可能是其抗癫痫作用的另一机制。 1.2 基本情况 通用名：Levetiracetam 商品名：Keppra(UCB) CAS 登陆 ：102767-28-2 化学名：(S)- - 乙基-2-氧- 1-吡咯烷乙酰胺 (S)- -ethyl-2-oxo- 1-pyrrolidine acetamide N O C H CONH2 2 5 结构式： H C H N O 分子式 （ 对分子质量）： 8 14 2 2 （170.21） 理化性质：白色或类白色晶体粉末，熔点116~ 120℃ 上市情况：2000 年首先在德国、瑞士、美国和英国上市。迄今已经在18 个国家和地区 上市。 第二章 左乙拉西坦逆合成分析