基因突变的分子基础.pptVIP

动态突变：是在基因的编码区、3’或5’-UTR、启动子区、内含子区出现三核苷酸重复，及其他长短不同的小卫星、微卫星序列的重复拷贝数，在减数分裂活体细胞的有丝分裂过程中发生扩增而造成遗传物质的不稳定状态。 （三）动态突变 (dynamic mutaion) 这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上代的生殖细胞中而遗传给下一代，而且在当代的体细胞中也可发生，并同样具有表型效应。 一个个体的不同类型细胞或同一类型的不同细胞中，三核苷酸重复拷贝数也可以是不同的。 重复拷贝数改变后的基因的可突变性(mutability)，将不同于拷贝数改变前的基因。这不同于以往发现的基因突变。 过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。 比如，编码血纤维原肽(400个氨基酸组成)的基因的突变率，估计是每20万年改变一个氨基酸，这些突变可说是“静止的”。 由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称之为动态突变(dynamic mutation)。动态突变也可称为基因组不稳定性(genomic instability)。  这类突变可造成基因功能丧失或获得异常改变的产物，从而导致多种疾病，最初是在与人类神经系统疾病相关的基因中发现的。 在DNA复制时，当模板DNA含短重复序列时，可诱导复制滑动，即模板链及其拷贝发生位置的相对移动，即滑动错配，其结果使部分模板被重复复制或被遗漏，造成重复单位的增加或减少。 动态突变与人类疾病 除了都具有三核苷酸重复数目的异常增加外，致病基因序列之间没有同源性。 即使都是由(CAG)n扩增引起的疾病，但病变仅选择性的累及特定的细胞。 遗传早现现象：，在同一家系中，在传代过程中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会提早，症状也逐代加重。 * 例如人的正常血红蛋白（HbA）变成廉形红细胞贫血（HbS）以及地中海贫血（HbC），到人的血红蛋白的β链的第六位氨基酸一个碱基改变引起的基因突变。 * 诱变原理：化学药物分子结构与DNA碱基相似，在 不妨碍基因复制的情况下能渗入到基因分子中。在DNA 复制时引起碱基配对差错，最终导致碱基对替换，引起 * 　EMS、MMS等烷化剂都带有1个或多个活泼的烷基， 这些烷基能够加入碱基的许多位置??形成烷基化碱基， 改变氢键的结合能力。 * 如镰刀型贫血症：血红蛋白B链(146Aa)，6号氨基酸的替换, 导致明显的表型症状。Glu→Val, 若Glu →Asp则影响较小。 自发突变(spontaneous mutation)：在自然状况下产生的突变。 诱发突变（induced mutaion） ：有机体暴露在诱变剂中引起的遗传物质改变。 （1）转换（transitions）：一个嘌呤被另一个嘌呤替换，或一个嘧啶被另一个嘧啶替换。 （2）颠换（transversions）一个嘧啶被一个嘌呤所替换，或反过来。 （一）自发突变 (spontaneous mutation) 1.DNA复制中的错误 一个碱基对被另一个碱基对替换造成的DNA水平的改变成为碱基替换（base subtitution） （3）移码突变 增加或减少一个或几个碱基所造成的突变。 大片段碱基的缺失或重复，如E.coli乳糖发酵调节基因 lacⅠ中四碱基重复序列。 （4）缺失和重复 野生型: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGC-3’ 突变型FS5: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGCTGGC-3’ 突变型FS2: 5‘-GTCTGGCTGGC-3’ 突变热点（hot spots）：一个基因中比其它位点更容易突变的位点。 （1）脱嘌呤（depurination） ：由于碱基和脱氧核糖间的糖苷键受到破坏,从而引起一个鸟嘌呤或腺嘌呤从DNA分子上脱落下来. 2.自发损伤（ spontaneous lesions） （2）脱氨基(deamination)：C脱氨基变成U；A脱氨基变成H，造成转换。 A-T →→ → H-T→→→ H-C→→→ H-C ↘→A-T ↘→G-C G-C →→ → G-U→→→ A-U→→→A-U ↘→G-C ↘→A-T 活泼氧化物如超氧基（O2-），过氧化氢（H2O2），氢氧基（-OH）对DNA本身的氧化损伤，也能引起突变。 （3）氧化性损伤碱基（oxidatively damaged bases） 5-溴尿嘧啶（BU）是胸腺嘧啶(T)的结构类似物， 5-BU有酮式和烯醇式两种异构体。