《DNA甲基化与临床应用》.pptVIP

目录 甲基化的作用 2 临床相关应用 4 引言及概念 3 1 甲基化检测相关技术 3 3 正常生物DNA甲基化 DNA甲基化始发于胚胎早期，随着组织细胞分化发育，基因组DNA经历了去甲基化、区域性的重新甲基化以及组织特异基因选择性的去甲基化的过程。最后，这种DNA甲基化模式就相对稳定下来。 肿瘤组织的DNA甲基化 肿瘤中普遍存在DNA甲基化状态的改变，其特点是总体的甲基化水平降低与局部的甲基化水平升高。 肿瘤细胞的特征： 癌基因 低甲基化 → 被激活 抑癌基因 高甲基化 → 被沉默 应用前景1--肿瘤的早期诊断 抑癌基因发生异常甲基化是在肿瘤早期就发生而且一直进行的，导致恶性肿瘤表型的表达 优点：DNA甲基化检测具有早期、无创、快捷、灵敏度高等特点。（血液、粘膜上皮标本） 缺点：特异性不足 表观遗传学生物标记开发 2017年3月，张鹍教授团队在Nature Genetics（NG）杂志发布了令人振奋的研究成果，利用更灵敏的算法配合组织甲基化模式开发的无创诊断技术，可以检测并定位肿瘤。通过比较肿瘤和正常细胞的DNA甲基化数据找到肿瘤特异的甲基化Marker。 燃石医学自主研发了无创甲基化检测系统(MERMAID?)，运用多层级甲基化探针设计策略，可实现在检测成本可控的情况下同时检测超过10万个临床诊断相关的甲基化CpG位点，并通过机器学习算法建立分类模型，实现对检测样本自动分型。 cfDNA无创甲基化检测系统(MERMAID?) 用于肺部占位病变（含肺癌）的早筛可实现99.6%的敏感性和100%的特异性，用于肺部结节良恶性判定可实84.8%的敏感性和87.5%的特异性。 cfDNA甲基化液体活检技术 应用前景2--肿瘤复发的独立预测因子 口腔鳞状细胞癌时存在RECK基因甲基化的患者复发率明显增高 甲基化影响生存期 膀胱癌中APC、GSTP1和TIG1基因发生异常甲基化时，患者存活时间明显缩短 LONG N K, et al. Hypermethylation of the RECK gene predicts poor prognosis in oral squamous cell carcinomas[ J ]. Oral Oncol, 2008, 44 (11) : 1 052 - 1 058. ELL INGER J, et al. Hypermethylation of Cell - Free Serum DNA Indicates Worse Outcome in Patients With Bladder Cancer. J Urol, 2008, 179 (1) : 346 - 352. 应用前景3--肿瘤的去甲基化治疗 DNA甲基化程度依赖于DNMT活性。正常甲基化模式的建立需要DNMT1和DNMT3的共同作用， DNMT1是DNMT3启动CpG核苷酸从头甲基化的保证，而DNMT3则使甲基化水平稳定在正常需要水平（去甲基化） —— 抑制DNMT活性药物是治疗肿瘤的新希望 DNA甲基化与临床应用 目录 甲基化的作用 2 临床相关应用 4 引言及概念 3 1 甲基化检测相关技术 3 3 为什么熊猫是黑白的？ —— 基因决定命运 同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。但他们长大成人后在性格、健康方面往往存在很大差异。 先从表观遗传学谈起 相同的基因型 不同的表型 ? 基因 环境 表型 表观遗传学 现代表观遗传学 概念： 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。 表观遗传学的现象（基因表达的调控方式）： DNA甲基化---表观遗传学的核心（最初始的调控方式） 组蛋白修饰 MicroRNA Genomic imprinting 不同层次表达调控 DNA甲基转移酶： DNMT 胞嘧啶： Cytosine 5’-甲基胞嘧啶： 5-Methylctosine S-腺苷-甲硫氨酸： SAM S-腺苷- 高半胱氨酸：SAH DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位以共价键结合一个甲基基团。 DNA甲基化的概念 DNA甲基转移酶(DNMT) 哺乳动物体内有三种DNA甲基化转移酶： ——DNMT1、 DNMT3A和DNMT3B。 DNMT1--- 持续性DNA甲基转移酶；与甲基化相关，缺乏引起基因组低甲基化，染色体缺失、重排、突变畸形。 DNMT3A、DNMT3B--- 从头甲基转移酶；与去甲基化相关，在胚胎干细胞和早期胚胎中高度表