《单萜吲哚类生物碱结构修饰》.pptVIP

（四）9-硝基喜树碱 Cabri W, Tetrahedron Lett，l 995．36(50)：9197 （五）喜树碱的构效关系（SAR）研究 结构修饰的四个标准：Li Q Y. Current Medicinal chemistry, 2006, 13, 2021 (1) improved water solubility (2) stability in blood (3) decreased cytotoxicity (4) susceptibility to defined enzymatic cleavage 1、喹啉环（A/B环）修饰的衍生物 （1）在A 和B环的7，9 和10位，甚至11位引入不同的取代基（氨基、硝基、甲氧基、羟基、甲基、已基、氯、溴以及取代的氨甲基），特别是7和10位双取代基，可干扰喜树碱开环形式与人血浆白蛋白（HAS）的结合，从而提高内酯形式在体内的稳定性，增大衍生物的抗肿瘤活性。A、B环7、9、10、11位都在五环凹面之外，立体障碍小，且在形成三元复合物时，空间结构允许，因此在这些位置取代的衍生物最多 （2）12位取代导致活性降低，一般认为A环12位处在喜树碱五个环形成的凹面，根据“药物堆积”模式，在此位的任何取代都将阻碍CPT与TopoⅠ-DNA复合物的键合，产生立体位阻效应。再加上可能由于喹啉上的N原子产生的电子效应，使C-12位取代衍生物活性显著降低 （3）B环氮原子氧化生成氮氧化物也降低其活性 2、C/D环修饰的衍生物 （1）C环的5位较少有修饰，曾引入小分子的烷基，烷氧基，羟基和酰氧基，活性均降低或完全消失。C环的5位邻近D环的酮羰基，而后者是保持活性的关键位点，在C环5位引入基团有可能通过氢键作用或者空间位阻影响D环羰基与酶相互作用，阻碍D 环与DNA酶复合物嵌合，从而降低活性。 （2）D环是保持活性的关键部位，不作修饰 3、E环修饰衍生物 喜树碱的内酯环是其抗肿瘤的活性的关键部位，E环开环形式的抗肿瘤活性仅为内酯形式的十分之一。而开环形式是导致不良反应的原因所在，如引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等 （1）20位羟基必须为S构型，若为R型则无活性。 ①与酶-DNA形成氢键 ②与羰基形成分子内氢键 ③增加羰基对亲核基团的敏感性 Nu ?? （2）喜树碱的E环的氧原子被氮、硫取代，内酯羰基还原为醇，使活性降低。 （3）喜树碱的E环扩环成7元环，破坏分子内氢键，降低羰基活性，且hCPT-DNA-TopoⅠ为不可逆复合物，提高内酯在体内的半衰期； （4）喜树碱E环20α-羟基被氨基取代或被还原成氢活性显著降低；被氯或溴原子取代时，由于卤素的可极化性，它可以和酶形成较稳定的复合物，因此分子仍具有一定的抗肿瘤活性。 （5）喜树碱E环20α-羟基的酯化可增大羰基的位阻，破坏分子内氢键，也降低羰基的活性，体内试验表明，它的酯化可大大降低喜树碱的毒性，通过加大用量来维持它的抗肿瘤活性； 取代后活性减少 取代后无活性 未定义 羟基或羟基酯化 要求S-构型 要求为关闭 的内酯 吸电子取代基 活性增加 极性或非极性 小体积取代基 活性增加 极性或非极性 取代基活性增强 喜树碱的构效关系总结如下： （五）喜树碱结合衍生物（Conjugated Analogs，有文献也译成轭和物） 除去结构修饰，结合是优化喜树碱活性的另一个策略。 结合物是喜树碱的前药，在体内被特定的酯酶水解。增加内酯环稳定性及改善CPT 药物溶解性，同时提高药物的活性，降低毒性。 进入Ⅰ期临床研究的exatecan的生物可降解聚合物衍生物DE-310、进入Ⅱ期临床研究阶段的C20-氨基羧酸CPT糖结和物afeletecan（Bay-38-3441）及聚乙二醇聚合物酯类的Prothecan, DE-310 Ⅰ期 Bay-38-3441 Ⅱ期 Prothecan Ⅱ期 此外，还有不少活性强的前药 七、前景与展望 DNA拓扑异构酶Ⅰ作为重要的细胞核内酶，在生物体内发挥重要的作用。因此研究它的作用机制，对于深入理解生命进程中的所有与DNA有关的遗传、复制、转录等过程，探索生命奥秘具有重要的意义。实践表明以它作为靶酶设计的抗肿瘤药物，不仅活性高，而且选择性好，对于癌症化疗具有重要的意义。喜树碱是TopoⅠ的特异性抑制剂，FDA批准的两个喜树碱衍生物新药伊立替康和拓扑替康虽在我国仿制成功，但前者副作用较大，后者已在我国申请专利，限制了它们的应用。因此开发高效低毒的喜树碱抗肿瘤新药是药学工作者的当务之急。目前针对喜树碱E环的修饰已经成为开发新型抗肿瘤药物的研究热点。20位上的羟基成氨基酸酯以及E环扩环是寻找新药前体的趋势。近来已有文献报道这类化合物对HIV病毒有抑制作用，使人们对喜树碱类衍生物的