抗菌药物新药研发进展概述.pptxVIP

讲述内容;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;一、抗生素回顾;二、抗菌药物研发概况;;;二、抗菌药物研发概况;2020/1/5;;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;;;二、抗菌药物研发概况;（1） 扩展抗菌谱 ;（2）增强抗菌活性;利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfaze-cin)、SQ -26700 与PB-5266 等单环β-内酰胺类化合物抗菌活性低微, 不能应用。经过大量结构修饰, 筛选出的氨曲南(azteronam ) 与卡芦莫南(carumonam ) 具有很强抗革兰阴性细菌, 包括铜绿假单胞菌活性, 已临床应用。 ;去掉土霉素的6位氧, 制得多西环素(doxycycline) , 抗菌谱同四环素, 但抗菌活性比四环素强2～ 8倍。将四环素4 位的二甲氨基再导入7 位, 合成出米诺环素(minocycline) , 抗菌活性比四环素强8～ 12 倍。 ;（3）克服耐药性;（3）克服耐药性;;二、抗菌药物研发概况; 脂肽类抗生素毒性大, 且有溶血作用, 不能临床应用。修饰脂肽肺囊康定(pneumocandin)B0 与A0 分别开发出卡泊芬净(caspofungin ) 与米卡芬净(m icafun-gin)。两者均为1, 3-葡聚糖合成酶抑制剂, 作用于真菌细胞壁, 具有良好抗真菌活性, 不与现有的抗真菌药物交叉耐药, 毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B 等多烯类抗生素, 用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。 ;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;群体感应;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;（2）头孢洛林：加州制药公司Cerexa 和Foreast 公司联合开发的第五代头孢菌素，抑制细菌青霉素结合蛋白（变异和非变异蛋白）发挥抗菌效果，对各种革兰阳性菌，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、MRSA、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、青霉素耐药 肺炎链球菌（PRSP） 和肠杆菌也具有抗菌 效果。;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;;;;;;;;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;二、抗菌药物研发概况;;三、抗菌药物研究展望;1、抗生素增强剂(antibiotic potentiators) 最近发现β-内酰胺增强剂MC-270252、MC-200616 与β-内酰胺并用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的MIC 下降500 倍, 对其他抗生素如万古霉素与喹诺酮等无增效作用。;三肽LY-301621 与其立体异构体是甲氧西林抗MRSA 的另一增强剂, 其中以D,D, L 异构体活性最强。FKI0076B 为唑类抗真菌药物增强剂, 正在进一步研究中 。 ;2、抗生素灭活酶抑制剂 β-内酰胺类抗生素耐药性多因细菌产生β-内酰胺酶分解抗生素使之失活所致, 并用β-内酰胺酶抑制剂可克服此种耐药性。棒状链霉菌产生的克拉维酸和由6-氨基青霉烷酸(6-APA ) 合成的舒巴坦具有很强的β-内酰酶抑制活性,与广谱青霉素、头孢菌素组成的6 种复合制剂显示出良好临床疗效。 ;3、渗透性促进剂(permeability promo- ters) 磷霉素分子小, 可通过主动转运, 在菌体内形成高浓度, 对MRSA 的PBP2′等青霉素结合蛋白亲和力强, 并能作用于多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP) 使其外膜出现破绽。 ;4、外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors) 细菌主动外排进入菌体内的药物是获得耐药性的重要机制之一。近年颇重视外排泵抑制剂探索。在6 位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外排作用, 与多西环素等合用对耐四环素的大肠埃希氏菌、金葡球菌有明显协同作用。 ;5、机体防御机能调节剂 免疫增强剂可增强机体生体防御机能, 多种与免疫相关的细胞因子与抗菌药有协同作用。磷霉素亦有免疫增强作用 。;6、微生物感染途径阻断