大学新农药研发的进展与趋势.pptxVIP

主要内容新药研发现状新药研发的变化趋势新药研发方法的变迁农药研发的意义和必要性小而分散缺少独特之处人口需要农业企业农药产业的市场状况世界农业用化学农药销售额抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点新农药创制研究与开发费用登记阶段开发阶段研发阶段 1995 2000 2005创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。农化企业研发支出11年 总计23.28亿美元12年 总计29.43亿美元研发周期-氟虫酰胺的发现1989199319982007除草活性报道发现先导发现氟虫酰胺上市农药品种上市的数量及变化趋势1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势 受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。1980199920002012在研年均数量12.312.710.37.35.6创新品种的分布情况已商品化正在开发1997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量研发模式全新结构创新结合ME-TOO公司之间的快速跟踪普遍现象大公司具有资源市场开发推广优势一些中小公司以全新结构为主后期市场推广与大公司合作国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药）经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估）部分创制新药起点低，技术含量低缺乏有创新经验的技术带头人中国新农药创制现期形势回顾历史甲氧基丙烯酸酯类嘧菌酯(19)31.71亿美元(2011)磺酰脲类除草剂氯磺隆(39)23.74亿美元(2011)TriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade201319961982？商品化时间200719911973三唑类杀菌剂三唑酮(34)27.63亿美元(2011)新烟碱类吡虫啉(11)29.34亿美元(2011)鱼尼丁类氟虫酰胺(5)8.25亿美元(2011时只有两个品种开始销售)农药的施用剂量已经从60年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均10 g/ha全新结构革命性的更新换代 日本公司的作用农药创新与医药研发农药创新与医药研发的技术交叉合成/测试技术互相借鉴共用设计/合成/测试/分析循环（DSTA cycle）从利平斯基规则(bioavailability)到农化五规则多晶型研究长残效期高性价比技术指标要求的变化毒性抗性成本新MOA安全性安全/选择性区间活性活性提高，用量减小合成（生产）技术的变化有机合成技术进步平行合成/自动合成/自动纯化杂环合成/还原氨化/酰胺化/格氏试剂/醚化催化反应金属催化/有机小分子催化碳碳交叉偶联反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成成本研发技术（手段）的变化传统上是Chemistry first分子结构变得复杂多变基于结构基于片段检测方法的进步，从植物本身到分子水平仪器工具的快速发展NMR/UPLC/MSIdea的来源成了瓶颈活性分子量剂型技术（手段）的变化规模化/机械化/自动化要求更方便专业化的剂型多重功能登记要求的变化生物技术（手段）的发展变化生物技术转基因作物生物农药公众的偏好特点，接近收获期使用缺点，防止谱窄与化学防治共存，互相补充新药创新的研究方法药物和受体的结合方式：氢键，离子键，Pi叠加等氢键供体 氢键受体 芳环（疏水基团） 正负离子基团，药物和受体在研发伊始和研发过程中使用计算机辅助设计可以起到指导作用包括基于配体（靶标未知）和基于结构（靶标已知）药物设计药物设计软件举例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscovery StudioSchrodingerMOE计算机辅助设计很多药物（特别是农药）靶标（受体或酶）的三维结构尚不清楚但可以通过分析化合物分子的三维特征了解药物与受体的作用点与方式药效团 （Pharmacophore）是分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征包括氢键供体，氢键受体、（部分）正负离子基团，芳环中心，疏水基团和亲水基团等，在CADD中以不同颜色的区域来描述药效团理论药效团的确定基于受体的结构信息，分析受体与药物分子间的相互作用以推断药效团结构；在受体结构未知或作用机制尚不明确时，对（一系列）化合物通过构象分析、分子叠合等方法进行归纳得到对化合物活性起关键作用的基团信息药效团可以用来判断一个分子是否具有某一类的药效特征保留药效团结构对结构复杂的分子进行简化有可能依然保持生物活性。 用药效团模